Identifican una nueva vía implicada en el desarrollo de la hipercolesterolemia tras encontrar una mutación rara en una familia de Ohio

Cardiopatía coronaria: variantes genéticas identificadas
Rubén Megía González, Genotipia

 

Un grupo de investigadores de la Universidad Estatal de Ohio ha descubierto nuevas variantes genéticas raras del gen SCARB1 relacionadas con el desarrollo de enfermedades coronarias en pacientes jóvenes. Su trabajo, que parte de los datos de tres miembros de una familia de Delaware, podría tener grandes implicaciones en la búsqueda de nuevos tratamientos para la hipercolesterolemia.

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Al secuenciar el genoma de un joven que sufrió un infarto a los 27 años y sus familiares cercanos, los investigadores identicaron un nuevo gen responsable de cardiopatía coronaria. Imagen: Darryl Leja, National Human Genome Research Institute, National Institute of Health https://www.genome.gov).

La cardiopatía coronaria es una afección cardiaca que altera la capacidad de las arterias principales del corazón para enviar sangre a los músculos cardíacos. Esta dificultad puede derivar en una insuficiencia de oxígeno y nutrientes en los músculos que controlan el bombeo del corazón y, finalmente, en un infarto.

La hipercolesterolemia es uno de los factores más importantes en el desarrollo de la enfermedad de las arterias coronarias y, por lo general, es fácilmente prevenible siguiendo una dieta saludable y un estilo de vida más activo. Sin embargo, esto no es así en todos los casos, ya que existen ciertos factores de riesgo genéticos que pueden aumentar el riesgo a desarrollar hipercolesterolemia y, por tanto, enfermedad de las arterias coronarias, en pacientes con estilos de vida saludables.

Es el caso del estadounidense Marcus Wright, uno de los participantes del estudio de la universidad Estatal de Ohio publicado el pasado 31 de agosto en la revista Circulation Research. Marcus Wright era un joven de Delaware, que hasta principios de siglo no había tenido ningún tipo de problema de salud. Sin embargo, pese a seguir una dieta equilibrada y realizar ejercicio, el joven sufrió un infarto a los 27 años. El Dr. Ernest Mazzaferri, autor del estudio y codirector interino del Centro Vascular y del Corazón de la Universidad Estatal de Ohio, fue uno de los médicos que atendió a Wright durante su tratamiento.

“Parecía un jugador de los Ohio State Buckeyes. Estaba en forma y era muy activo. Era el último hombre que pensarías que tendría este tipo de enfermedad”, explica el Dr. Mazzaferri. “Sus niveles de colesterol e inflamación parecían bastante buenos y no había historial familiar de enfermedades coronarias en ese momento, así que no tenía sentido que alguien como él tuviera una enfermedad tan avanzada”.

Pasado un tiempo, la madre de Wright y su hermano menor fueron diagnosticados con cardiopatías coronarias, lo que hizo que el Dr. Mazzaferri trasladara el caso al laboratorio de la Dra. Sara Koenig, autora del estudio e investigadora en la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Ohio. “Marcus se convirtió en el primer paciente que presenté a nuestros genetistas y les dije ‘Nadie sabe qué sucede con este hombre. Necesito vuestra ayuda para entender qué es lo que pasa con él’”, explica el Dr Mazzaferri.

Un enfoque genómico para determinar la causa del desarrollo de la cardiopatía coronaria

Durante el estudio, el equipo de investigadores liderado por la Dra. Koenig secuenció el genoma de Wright y de sus familiares cercanos. Tras este primer análisis, el equipo encontró ciertas variantes genéticas en el gen SCARB1 que podrían ser la causa de la enfermedad en la familia.

“Este gen codifica para un receptor de HDL (SR-BI), lo que se conoce normalmente como ‘colesterol bueno’”, explica la Dra. Koenig. Los HDL son lipoproteínas que transportan el ‘colesterol malo’ de otras partes del organismo hacia al hígado, evitando su acumulación en las arterias. “Creemos que el colesterol bueno no funciona tan bien en estas personas como en el resto de la población”, indica Koenig.

En un siguiente paso del estudio, los investigadores obtuvieron hepatocitos a partir de células madre pluripotentes inducidas de Marcus Wright y analizaron su expresión genética. Los resultados demostraron que la copia alélica de SCARB1 heredada de la madre de Wright no se expresa, mientras que la copia alélica heredada del padre sí. Análisis posteriores revelaron que la variante paterna de SCARB1 afecta a un aminoácido ubicado en una región importante de SR-BI, lo que resulta en una función alterada de la proteína.

Para confirmar la patogenicidad de la variante genética paterna, los autores generaron ratones con esta mutación en heterocigosis y en homocigosis. El equipo observó que la mutación provoca hipercolesterolemia en ratones heterocigotos, lo que confirma la patogenicidad de las variantes presentes en la familia de Wright. La mutación provocó la muerte de prácticamente la totalidad de los ratones homocigotos.

Un nuevo objetivo para el desarrollo de tratamientos dirigidos

En el trabajo, los investigadores también analizaron las vías de acción de más de 780 fármacos para diferentes enfermedades aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés), para determinar cuáles de ellos podrían recuperar la función de los HDL en pacientes con mutaciones en SCARB1. “Hemos identificado un montón de medicamentos que promueven la vía de HDL o revierten el transporte del colesterol. Ahora estamos investigando estos medicamentos en animales y modelos celulares humanos con la esperanza de que podamos identificar cómo afectan la vía y desarrollar terapias más específicas”’, explica la Dra. Koenig.

Los resultados de este estudio ayudan a comprender mejor los factores genéticos que influyen en el desarrollo de enfermedades cardíacas en personas con hábitos saludables, a la vez que sugieren un nuevo objetivo para el diseño de tratamientos dirigidos. “Futuros estudios deberían considerar investigar el potencial terapéutico de aumentar el transporte reverso del colesterol”, explican los autores en su artículo.

Artículo original: Koenig SN, et al. Inherited Variants in SCARB1 Cause Severe Early-Onset Coronary Artery Disease. Circ Res. 2021 Jul 9;129(2):296-307. doi: http://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.318793.

Fuente: Ohio State discovery of rare genetic mutations could lead to new cholesterol treatment- Wexner Medical Center. The Ohio State University. https://wexnermedical.osu.edu/mediaroom/pressreleaselisting/gene-cholesterol-study-mmr

 

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