Lucía Márquez Martínez, Genética Médica News

Aunque confiesa entre risas que su auténtica vocación era ser escritora y que se dedicó a la investigación casi “por casualidad”, lo cierto es que Carmen Agustín es una de neurocientíficas con más potencial del panorama español. Tras realizar estancias postdoctorales en la Universidad de Cambridge, el Centre de Regulació Genòmica de Barcelona, el Imperial College London y la Universitat Jaume I de Castelló, ahora ejerce como profesora en la Universitat de València.

Pero además, Agustín combina su faceta de investigadora con la de divulgadora científica. Así, colabora con la plataforma Naukas, cuenta con un blog en la revista Investigación y Ciencia y realiza de forma frecuente charlas sobre Neurociencia para distintos públicos. En este sentido, una de sus intervenciones más recientes fue la realizada en Naukas Bilbao 2016, uno de los mayores encuentros de divulgación científica celebrados en España y donde condensó en pocos minutos su trabajo en torno a la enfermedad de Huntington.

Hablamos con Carmen Agustín sobre su trayectoria profesional, sus expectativas de futuro y los retos de divulgar de forma amena pero rigurosa en pleno siglo XXI.

Usted combina su labor como investigadora con la de divulgadora, ya sea a través de textos escritos o de charlas como las de Naukas Bilbao. ¿Cómo adapta los contenidos científicos para hacerlos accesibles al gran público?

La verdad es que es complicado. Dependiendo del colectivo al que te dirijas, debes tener en cuenta que quizás la persona que te está escuchando ni siquiera sabe lo que es un gen. En una ocasión, lo primero que hice fue una encuesta en Twitter para tantear los conocimientos previos en cuanto a genética del público que iba a asistir a una charla.

Intento ir de lo más general a lo más específico. Si es necesario, comienzo con cuestiones biológicas básicas y voy desarrollando el tema desde ese punto. También practico mucho con mi pareja. Él es ingeniero, no está especializado en el ámbito de la investigación biológica –bueno, ahora sí por todo lo que le cuento (risas)-, así que si él entiende lo que le explico, quiere decir que una audiencia generalista podrá entenderlo.

En cualquier caso, creo que es mucho más difícil dar una charla de diez minutos que de una hora. Y es mucho más difícil dar una charla de divulgación que participar en un congreso, porque, en general, los científicos estamos más acostumbrados a hablar de una forma muy técnica sobre estos temas. Además, como muchas veces estos asuntos los trabajamos en inglés, traducir algunos conceptos al castellano resulta bastante extraño.

En mis charlas de divulgación yo siempre intento contar una historia, seguir una estructura como las de los cuentos. Haciéndolo así creo que consigues enganchar al público e implicarlos en lo que estás transmitiendo para que a ellos también les parezca relevante.  Por otra parte, creo que en el campo de la Biología tenemos bastante ganado, porque es más fácil conectar con la gente que en una charla de matemáticas o de física, disciplinas que pueden resultar algo más áridas para un auditorio que no sea experto. Al fin y al cabo, todos tenemos un cuerpo y conocemos a personas con determinadas enfermedades, así que la gente está más motivada para aprender.

¿Cómo te iniciaste en el mundo de la divulgación?

En 2011 hubo un concurso de relato científico en el Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona, que era donde trabajaba yo entonces-, me presenté porque me gustaba escribir y gané. A partir de ahí, me llamaron del grupo Punset y me propusieron empezar a escribir para la revista Redes. Algo después, me propusieron escribir en otra revista, Mente y Cerebro, que lleva a cabo una divulgación de alto nivel.

Cuando empecé a hacer divulgación ni siquiera sabía que estaba haciendo divulgación, lo hacía como una manera de contar historias. En realidad, yo no quería ser científica, quería ser escritora, pero como no pensaba que me fuera a ganar la vida con ello pues opté por la investigación (risas).

Colabora en espacios de divulgación como Naukas y tiene un blog en la revista Investigación y Ciencia, ¿enfoca los temas de manera diferente para adaptarte al tipo de público?

Creo que sí, en el sentido de que cuando escribo para Investigación y Ciencia lo hago de un modo más formal, reseño artículos etc. Por el contrario, para Naukas preparo temas más ‘festivos’, con un lenguaje más coloquial y desinhibido. Los textos que publico en una plataforma tal vez no serían adecuados para la otra.

¿Cómo selecciona los temas sobre los que quiere divulgar?

Suelo elegir aquellos asuntos que más me llamen la atención. Normalmente escribo sobre lo que hemos publicado a nivel académico y sobre cuestiones que me gusten de forma personal. A veces son los responsables de cada plataforma quienes nos proponen piezas o si es una fecha señalada- el día internacional de alguna enfermedad o la conmemoración de algún hallazgo- nos piden que hablemos sobre ello.

¿Qué temas cree que son los que más despiertan el interés de los lectores?

Pues creo que en eso fallamos a veces, porque no sé si lo que escribimos llega a tanta gente como nosotros esperamos. Hay quien dice que solamente divulgamos para los ya convencidos, pero que quienes no están interesados en Ciencia no se van a acercar a nuestros contenidos.

Yo me imagino que lo que más llama la atención son las cuestiones que resultan relevantes para uno mismo. Por ejemplo en el blog de la editorial Next Door publiqué un texto sobre comportamiento maternal que cosechó bastante éxito. Todos tenemos madres o la hemos tenido, muchas mujeres han sido madres o lo van a ser, así que es un tema que nos toca directamente a todos. También depende mucho de la franja a la que te dirijas. Por ejemplo, a la gente de más edad, le suelen interesar los contenidos relacionados con las enfermedades neurodegenerativas y a veces incluso saben más que los propios divulgadores sobre el tema.

Yo creo que lo tengo relativamente fácil porque todo lo que tiene que ver con el comportamiento y la neurociencia suele gustar bastante.

Hay ciertas cuestiones en las que parece que las pseudociencias le estén ganando la batalla a la divulgación científica.  Por ejemplo, la homeopatía está muy extendida, sigue habiendo mucho recelo frente a los transgénicos… ¿Cómo se puede revertir esta tendencia?

La verdad es que no lo sé y de hecho en ese campo hay muchísimo debate. Algunos opinan que lo divulgadores tratan de tontos al público generalista, yo creo que nunca he hecho eso. Pero si alguien dice una burrada sí que se lo intento hacer ver, aunque al llevarle la contraria se acaba reafirmando más en su postura. Tenemos un cerebro tan ‘cableado’ para pensar que tenemos razón que en ocasiones las personas simplemente no quieren escuchar, por mucho que les expliques algo y les des pruebas no van a creerte.

Sé que muchos divulgadores van por ahí con su espada y cada vez que ven algo de homeopatía luchan, se pelean por Twitter, escriben artículos…Yo estoy muy desmoralizada al respecto, no estoy segura de qué se puede hacer. Si es una persona cercana y te dice que no va a vacunar a sus hijos pues hablas con ella y tratas de hacerle cambiar de opinión, pero cuesta bastante. Existe mucha desconfianza hacia la gente que está muy preparada y tiene muchos estudios sobre un campo determinado. Cuesta saber en qué lugar debes ponerte para que no parezca que te crees superior o que les estás atacando…Estoy muy desmoralizada.

¿Por qué decidiste especializarte en Neurociencia?

Prácticamente por casualidad, como casi todo lo que he hecho en la vida. En la carrera me encantó la asignatura de Neurobiología y conocí el trabajo de Oliver Sacks. Sin embargo, me equivoqué de hora en el examen, así que tuve que ir a hablar con el profesor, Fernando Martínez, y, como las prácticas de esa materia me habían salido muy bien, me ofreció colaborar con él. Eso sí, para el examen tuve que ir a la segunda convocatoria (risas).

He leído que se describe como una “científica de letras”. ¿A qué se refiere?

En el instituto a mí siempre me habían gustado más las asignaturas ‘de Letras’ y, de hecho, la razón por la que elegí la rama de Ciencias fue que pensaba que tendría más salida profesional. Y como las Matemáticas y la Física se me daban fatal, me decanté por la Biología. Mucha gente dice que de pequeña quería ser científica, pero yo nunca tuve esa vocación…

A lo largo de su trayectoria, ¿en qué campos de la Neurociencia ha trabajado?

La verdad es que yo he cambiado bastante en mi línea de investigación a lo largo de estos años. La tesis la hice con Fernando Martínez y Enrique Lanuza sobre qué mecanismos neuroquímicos median en la atracción intersexual en el ratón, comportamiento para el que olores y feromonas son estímulos muy importantes. Queríamos poner a punto un modelo de recompensa basada en un estímulo olfativo.

Después me fui a Cambridge, donde trabajé en un proyecto sobre la función de la corteza orbitofrontal en la regulación emocional y la toma de decisiones. Mi cometido principal era ver cómo monos tití eran capaces de modular emociones negativas, por ejemplo la ansiedad. Ese modelo resulta relevante ya que muchas enfermedades neuropsiquiátricas, como el Trastorno Obsesivo-Compulsivo y la depresión, cursan con disfunciones en la corteza prefrontal. También estuve trabajando en un proyecto sobre diferencias individuales entre los titís que mapeaba su susceptibilidad genética a ser más ansiosos. Más tarde me fui a Barcelona para trabajar en Huntington, enfermedad con la que seguí trabajando también en Londres.

Estando allí me surgió la posibilidad de hacer un post-doc en la Universitat Jaume I (UJI) de Castellón, donde abordamos el comportamiento maternal, algo que en realidad no tenía mucho que ver con lo que había estado investigando durante los postdocs (risas).  Digamos que es una derivación del proyecto en el que empecé a trabajar en la tesis: tanto el comportamiento sexual como el maternal son comportamientos sociales y los núcleos que los controlan son similares, se encuentran en la misma red cerebral.

En la actualidad, nos hemos centrado en la agresión maternal. Las hembras de ratón son muy dóciles excepto en los días previos y posteriores al parto, cuando presentan niveles de agresividad muy altos. Estamos investigando qué ocurre en los cerebros de las madres para que esto suceda. De hecho, queremos averiguar si se produce algún cambio a nivel genético en estos animales al convertirse en madres. Resulta que las hembras de ratón vírgenes también cuidan a las crías, aunque no sean suyas, pero no se vuelven agresivas, mientras que las ratonas que han parido sí.

¿Cómo ha logrado adaptarse a estos cambios en los temas de trabajo?

Estudiando mucho, sin parar y gracias a la ayuda de mis compañeros. La verdad es que han sido brutales los saltos de una investigación a otra. Por ejemplo, meterme de repente a estudiar Huntington y aprender técnicas de biología molecular resultó tremendo, pero gracias a mi compañera Mireia Garriga Canut se hizo mucho menos duro. Y lo cierto es que también me ha ayudado bastante dedicarme a la divulgación, porque me obliga a saber cosas que no son estrictamente de mi campo y con las que no estoy en contacto en mi día a día. Además, para poder divulgar correctamente tienes que comprender aquello de lo que estás hablando, así que logras cierta agilidad a la hora de asimilar nuevos conceptos.

Gran parte de estas modificaciones en sus objetos de estudio se deben a que ha realizado estancias post-doctorales en varias universidades, ¿qué le ha aportado el paso por dichos centros?

Para empezar, mucho estrés (risas). No somos robots y comenzar una vida nueva en otro país, con otro idioma y otro entorno no es sencillo. Lo bueno es que te enriquece de una manera increíble. Tú llegas a un laboratorio en Cambridge y, aunque los jefes casi siempre son británicos, el resto de empleados son de distintas nacionalidades. Podéis estar trabajando juntos un alemán, una argentina, una ucraniana, una india…Esa mezcla te hace conocer puntos de vista muy diferentes tanto en el laboratorio como en la vida en general. Se aprende mucho en ambientes así, a lo mejor no tienes por qué establecer una relación personal más allá del trabajo, pero el vínculo laboral genera un aprendizaje muy interesante.

La parte negativa es la incertidumbre. Tú tienes una vida y tienes que cortarla para irte fuera y organizarla en función del lugar en el que estés trabajando. Yo he estado investigando con contratos de tres, cinco o siete meses que se iban renovando. Eso, cuando eres joven no te importa tanto, pero al ir haciéndote mayor necesitas una mayor estabilidad.

Cuando, como yo, te has estado moviendo de un sitio para otro, sabes que vas a ser capaz de hacerlo de nuevo si es imprescindible, pero también valoras el tener continuidad y tranquilidad al menos durante una buena temporada. En cualquier caso, yo animo a todo el mundo a que se vaya fuera de España un tiempo, aunque sea en una estancia corta. Tienes que conocer otros laboratorios, otros enfoques y métodos.

Y a partir de ahora, ¿hacia dónde te gustaría enfocar tu carrera?

De momento, nos han concedido un par de proyectos para seguir investigando el cerebro maternal. Yo siempre he tenido la idea de recopilar todo lo que hecho e investigar sobre déficits sociales y olfativos en enfermedades neurológicas. De hecho, ya estoy trabajando un poco en esa línea porque tengo una colaboración con Mónica Santos, una investigadora que está en Alemania, con la que estamos abordando el síndrome de Rett.

Sin embargo, en España resulta un poco complicado establecerte por ti mismo. Las convocatorias que hay están pensadas para grupos de investigación ya consolidados, es decir, cuando pides financiación, te exigen que cuentes con un equipo detrás. En Inglaterra no funciona así, tú pues solicitar una ayuda para un proyecto tú sola y lo que valoran es la idea que tú tengas. Aquí no tienes esa opción, siempre tienes que estar en compañía de alguien más, no se fomenta la independencia. Además, incluso cuanto te conceden recursos económicos, no te dan fondos para contratar personal…Tienes que investigar con estudiantes de máster o de doctorado a los que también les resulta complicadísimo lograr una beca. Es un desastre, creo que se están cargando el sistema de investigación, al menos en el marco de la Universidad.

Usted trabaja con modelos animales, ¿cómo está viviendo la negativa de ciertas compañías aéreas a trasladar animales de laboratorio?

Me sorprendió bastante, porque pensaba que en España no era una cuestión tan polémica. En Inglaterra te advierten de que no hagas público que experimentas con animales porque existen movimientos importantes en contra de estas prácticas que pueden llegar a ser incluso violentos.

En ocasiones es gente con la que no puedes llegar a un entendimiento, pues algunos te dicen que prefieren que se investigue con presos que con animales. Su ética es totalmente distinta a la que puedo tener yo. Para mí lo esencial es que el animal sufra lo menos posible.

Sí que recomiendo ser totalmente abierta y explicar bien lo que se hace en los laboratorios, pues existe mucha desinformación al respecto. Algunos animalistas difunden fotografías de los años 40 cuando las condiciones de trabajo eran completamente distintas a la que se emplean ahora. Todos evolucionamos y yo intento transmitir que los experimentos que hacemos pasan por un comité de ética y siguen una legislación estricta en cuestiones como los analgésicos empleados, el número de ejemplares utilizados y la higiene de las instalaciones.

Veo terrible estar en contra de la experimentación con animales para cuestiones médicas porque hoy en día no hay ningún método alternativo que te asegure resultados eficaces y que no resulten peligrosos para el ser humano. Antes de probar un fármaco en personas, tienes que probarlo en humanos. Todavía nos queda mucho por conocer.

Terapia génica contra la enfermedad de Huntington

Este trabajo, aparecido en 2016, aborda la terapia génica para la enfermedad de Huntington (una patología degenerativa sin cura por el momento) y constituye la continuación de un artículo que publicamos en 2012. En esa primera publicación tratábamos la idea de intentar reprimir la transcripción del gen de la huntingtina, una proteína implicada en muchos procesos esenciales para la célula. En este gen presenta una secuencia (CAG, que codifica el aminoácido glutamina) que en los individuos que no van a desarrollar la enfermedad se encuentra repetida hasta veintitantas veces, pero que en quienes sufren Huntington tiene muchas más repeticiones a veces hasta más de cien. Además, cuantas más repeticiones hay, antes se manifiesta la enfermedad.

La enfermedad de Huntington es una dolencia autosómica dominante, que necesita únicamente una copia alterada del gen para manifestarse. Y lo más terrible es que, además de ser hereditaria, la descendencia presenta cada vez mayor cantidad de repeticiones y, por tanto, se manifiesta antes. Así, por ejemplo, si el en el padre se manifestó a los 80 años, en los hijos puede aparecer a los 60 y en los nietos a los 40.

No obstante, como es una enfermedad monogénica, causada por un único gen, es candidata a terapia génica. Las aproximaciones que se habían hecho hasta entonces consistían en intentar reparar la mutación, pero nosotros optamos por una aproximación distinta: tratar simplemente de reprimir la transcripción de la huntingtina mutante. Para ello, desarrollamos una proteína humana ingeniarizada, con un dominio de dedos de zinc que reconociese las múltiples repeticiones CAG acoplado a un represor de la transcripción, de manera que se pudiera reprimir la transcripción del gen mutante sin necesidad de cortarlo.

Este artículo que apareció en 2012 representó la primera ocasión en la que se demostró en cerebro que un factor de transcripción sintético podría funcionar en vivo en un modelo animal. Dos semanas después de realizar la operación, vimos que bajaban los niveles de proteína en el cerebro de los roedores y se experimentaba una mejora en un síntoma neurológico muy característico de esta enfermedad: al ratón sano, cuando lo coges por la cola intenta escaparse y estira las patas, mientras que el enfermo se repliega porque ha perdido el control de sus extremidades.

Este experimento a corto plazo nos funcionó bien, en células parecía ir bastante bien, pero lo que vimos fue que a partir de un mes empezábamos a perder tanto la expresión de la proteína de diseño, como la represión de la huntingtina mutante.

Ante este retroceso, decidimos observar lo que sucedía en el cerebro de los animales y nos dimos cuenta de que las neuronas se estaban muriendo. Al introducir una proteína foránea se había producido un daño, porque habíamos provocado una reacción inflamatoria y el sistema inmunitario había comenzado a atacar a las células que expresan esa proteína.

Esta situación constituyó el punto de partida del artículo recientemente publicado. Mi jefe de entonces, Mark Isalan, tuvo la idea entonces de emplear un dominio de dedo de zinc de ratón y una proteína represora de ratón, modificarlos para que reconociesen la secuencia CAG y pasarles un programa informático, de manera que no quede ningún epítopo que no fuera de ratón. De esta manera, consiguió ‘ratonificar’ las secuencias y gracias a ello, evitar la inflamación en el cerebro y frenar la pérdida de neuronas. Y todo ello, mientras seguíamos registrando menores niveles de ARN de huntingtina mutante. Los efectos de esta nueva intervención se prolongaban hasta casi seis semanas.

Yo estuve involucrada en este proyecto hasta este punto. Cuando me volví a España, el grupo descubrió que cambiando el promotor al vector vírico con el que añadíamos la proteína de dedos de zinc, se obtenía una represión de la huntingtina mutante que duraba hasta 24 semanas. El siguiente paso sería comprobar si en esos animales se revierten los síntomas fenotípicos.

Referencia: Agustín-Pavón C, et al. Deimmunization for gene therapy: host matching of synthetic zinc finger constructs enables long-term mutant Huntingtin repression in mice. Mol Neurodegener. 2016 Sep 6;11(1):64. doi: http://dx.doi.org/10.1186/s13024-016-0128-x.