Amparo Tolosa, Genotipia

La identificación de una variante del gen TLR7 como causa del lupus eritematoso abre una puerta hacia la búsqueda de tratamientos más eficaces para la enfermedad.

El lupus es una enfermedad autoinmune producida por la activación del sistema inmunitario frente a los tejidos del propio organismo, lo que lleva a la inflamación y daños en articulaciones y ciertos órganos. Entre sus causas se encuentran tanto factores ambientales como genéticos, los cuales todavía no han sido caracterizados en detalle.

En la actualidad, el lupus es una enfermedad sin cura. Y, aunque existen tratamientos dirigidos a aliviar sus síntomas, algunos de ellos, enfocados en reducir la acción del sistema inmunitario, tienen como efecto colateral que aumentan la susceptibilidad de los pacientes a tener infecciones. Esta es una de las razones principales por las que es necesario completar el puzle de factores genéticos que influyen en mayor o menor medida en su desarrollo. Descifrar las causas genéticas de la enfermedad permitirá conocer mejor los mecanismos biológicos que participan en ella e identificar puntos en los que podría actuarse de forma terapéutica.

Un reciente estudio, liderado por investigadores de la Universidad Nacional de Australia, con dirección y participación española, acaba de dar un paso muy importante hacia conocer mejor el lupus. Los investigadores han identificado una causa genética de la enfermedad que ofrece un nuevo camino para el desarrollo de tratamientos: la presencia de variantes de ganancia de función en TLR7, un gen implicado en la protección del sistema inmunitario frente a infecciones virales.  Los resultados se publican en Nature.

El genoma de una paciente española, clave para identificar la conexión de TLR7 con el lupus

El gen TLR7 codifica para un receptor, también llamado TLR7, que reconoce moléculas de ARN de simple cadena derivadas de virus y bacterias y activa el sistema inmunitario en respuesta. Además, también puede ser activado por el nucleósido guanosina y sus derivados endógenos, aunque normalmente esto no representa una amenaza para la salud debido a que ocurre en menor grado.

Estudios previos ya apuntaban a que la función de TLR7 tenía un papel en el lupus sistémico. Se había encontrado una actividad aumentada en algunos linfocitos B de pacientes y  algunos polimorfismos comunes estaban asociados a la enfermedad. No obstante, hasta el momento no se había identificado ningún cambio genético en el gen TLR7 que tuviera un efecto determinante sobre la aparición de lupus.

La primera relación directa entre el gen TLR7 y el lupus se encontró al secuenciar el genoma de Gabriela, una joven española que había sido diagnosticada con un caso grave de la enfermedad a los 7 años. La gravedad y origen temprano del lupus hicieron pensar a los investigadores que debía tratarse de un caso causado por una única mutación genética.

Al analizar el genoma completo de Gabriela los investigadores encontraron una variante en el gen TLR7 como probable causa del lupus: p.Tyr264His. Diferentes elementos apuntaban a la variante como responsable de la enfermedad en la joven: la variante provocaba un cambio de aminoácido, estaba localizada en una región de la proteína conservada entre especies y los programas informáticos utilizados para predecir sus efectos indicaban que era una variante dañina.

Como evidencia adicional, los investigadores encontraron dos variantes más en TLR7 al analizar el exoma completo de otros pacientes con lupus sistémico, sin detectar cambios en ningún otro gen conocido relacionado con el lupus en las familias implicadas.

La mutación produce lupus al ser introducida en ratones

A partir de estudios funcionales en células los investigadores encontraron que la presencia de la variante p.Tyr264His produce una proteína TLR7 con mayor afinidad hacia ciertos ligandos endógenos con guanosina que, de forma normal, no activarían a la proteína, lo que podría explicar el desarrollo de la reacción autoinmunitaria característica del lupus.

Para confirmar el papel de la mutación en el desarrollo de lupus los investigadores introdujeron la mutación en ratones creando una línea a la que llamaron kika, en referencia al nombre que Gabriela le había puesto a un peluche que le habían regalado en una de sus visitas hospitalarias. El equipo observó que la mutación (también llamada kika) era suficiente para causar lupus en los animales, los cuales desarrollaron diferentes síntomas autoinmunes y experimentaron daños diversos en los órganos.

Los resultados explican por qué el lupus es más frecuente en mujeres

El estudio también ofrece una explicación a por qué 9 de cada 10 personas con lupus son mujeres. El gen TLR7 se localiza en el cromosoma X, de forma que las personas de sexo cromosómico masculino presentan una copia, mientras que las de sexo femenino presentan dos.

Como mecanismo biológico de compensación de dosis, en las mujeres uno de los dos cromosomas X es inactivado sus células. Sin embargo, TLR7 escapa a la inactivación en las células inmunitarias, lo que lleva a que en mujeres pueda haber dos copias activas frente a la única copia presente en las células masculinas. De esta forma si existe una respuesta autoinmune influida por TLR7, el efecto puede ser mayor en mujeres. Y si además, se trata de portadoras de una variante que aumenta la afinidad hacia ligandos endógenos como la variante p.Tyr264His, su impacto sería todavía mayor.

El ejemplo contrario se ha observado en el caso de la respuesta a la infección por SARS-CoV-2, donde se ha relacionado la presencia de variantes genéticas que producen una deficiencia en TLR7 con un mayor riesgo a desarrollar COVID-19 en hombres.

Relevancia para el desarrollo de terapias para el lupus y otras enfermedades autoinmunes

El estudio muestra que la variante de ganancia de función de TLR7 identificada es suficiente como para inducir lupus, al menos en ratón. Este resultado unido a datos previos ofrece un importante avance para el desarrollo de terapias para la enfermedad.

“Aunque solo haya un número pequeño de personas con lupus que tienen variantes en el gen TLR7, sabemos que muchos pacientes tienen signos de sobreactividad en la ruta TLR7”, indica Nan Shen, codirector del Centro de Inmunología Personalizada de China-Australia, que ha participado en el estudio. “Al confirmar una conexión causal entre la mutación del gen y la enfermedad, podemos empezar a buscar tratamientos más efectivos”.

De momento el equipo está trabajando con empresas farmacéuticas para desarrollar o adaptar tratamientos dirigidos al gen TLR7 que puedan resultar beneficiosos para los pacientes con lupus. Estos tratamientos podrían ser también relevantes para otras enfermedades autoinmunes. “Hay otras enfermedades autoinmunes sistémicas como la artritis reumatoide y la dermatomiositis que encajan en la misma familia que el lupus”, señala Carola Vinuesa, investigadora en el Centro de Inmunología Personalizada de Australia, codirectora del Centro de Inmunología Personalizada de China-Australia y directora del trabajo. “TLR7 podría tener también un papel en estas condiciones”, apunta la investigadora, que ha formado un nuevo equipo de investigación en el Instituto Francis Crick enfocado en identificar los mecanismos que contribuyen al desarrollo de autoinmunidad.

Otra cuestión que los investigadores señalan como pendiente de resolver es si ciertos estímulos ambientales como la presencia de virus que puedan activar TLR7 (como es el caso de SARS-CoV-2, responsable de COVID-19) puedan exacerbar el efecto de la variante.

Referencia: Brown, G.J., Cañete, P.F., Wang, H. et al. TLR7 gain-of-function genetic variation causes human lupus. Nature. 2022. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-022-04642-z

Fuentes:

Scientists find a genetic cause of lupus. https://www.crick.ac.uk/news/2022-04-27_scientists-find-a-genetic-cause-of-lupus

Una joven paciente española ayuda a desvelar la causa genética del lupus. https://www.agenciasinc.es/Noticias/Una-joven-paciente-espanola-ayuda-a-desvelar-la-causa-genetica-del-lupus

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