La ausencia de gen CCR5 funcional mejora la recuperación de la función cerebral tras un accidente cerebrovascular

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Investigadores de la Universidad de California Los Angeles han descubierto que la actividad del gen CCR5 influye en la capacidad de recuperación de la función cerebral tras un accidente cerebrovascular y proponen al gen como diana terapéutica para tratar las secuelas generadas por este tipo de eventos patológicos.

 

Los accidentes cerebrovasculares se producen cuando se interrumpe el flujo sanguíneo hacia el cerebro. Imagen: red de vasos sanguíneos y neuronas. Kim Hager, University of California, Los Angeles

 

Los accidentes cerebrovasculares, también conocidos como derrames cerebrales o apoplejías se producen cuando se interrumpe el flujo sanguíneo hacia el cerebro o cuando se produce una rotura en un vaso sanguíneo que lleva a que libere sangre en el mismo. La ausencia de circulación sanguínea impide que las células cerebrales reciban nutrientes y oxígeno, lo que puede comprometer su supervivencia. Igualmente, si la sangre inunda una región cerebral, afecta a la regulación y funcionamiento de las neuronas.

Una vez se inicia un accidente vascular la mejor opción de tratamiento es el inmediato, destinado a detenerlo lo antes posible ya sea disolviendo el coagulo que bloquea la circulación o deteniendo el sangrado si se ha producido una rotura en un vaso sanguíneo. Posteriormente, las opciones son más reducidas y están limitadas a la rehabilitación, lo que hace que la mayor parte de las personas que sufren un accidente cerebrovascular mantenga diferentes discapacidades neurológicas a largo plazo.

Una causa de interrupción del flujo sanguíneo al cerebro es la formación de coágulos que impiden el flujo de la sangre. Imagen: Coágulo en la sangre. Kevin Mackenzie, University of Aberdeen. CC BY 4.0, https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

¿Cómo reparar un cerebro dañado? En la actualidad se conocen muchos de los mecanismos que intervienen en la reparación de la función neuronal. Sin embargo, no hay terapias disponibles con las que inducir la reparación tras  un accidente cerebrovascular.

Recuperar la función nerviosa perdida es similar en diversos aspectos a la adquisición de funciones de aprendizaje o memoria por parte de las neuronas. Recientemente, se ha observado que la represión del gen CCR5 en modelos de ratón está relacionada con una mejora en la memoria y capacidad de aprendizaje de estos animales.  En este contexto, un equipo de investigadores de la Universidad de California Los Angeles, dirigido por Thomas Carmichael, se planteó si la actividad de CCR5 también sería relevante en la recuperación neurológica tras un accidente cerebrovascular.

El primer paso de los investigadores fue determinar la expresión de CCR5 en los diferentes tipos de células nerviosas. El equipo confirmó la expresión basal de CCR5 en las células de la microglía del cerebro en su estado normal y detectó que el gen, inactivo normalmente en las neuronas de la corteza, aumenta su expresión en estas células tras un accidente cerebrovascular.

A continuación, los investigadores inactivaron el gen CCR5 en las neuronas de la corteza motora y premotora tras la inducción de una apoplejía en ratones y detectaron que la ausencia de CCR5 promovía una recuperación motora temprana, además de mejorar la función cognitiva. A nivel celular el equipo observó que CCR5 promueve la plasticidad neuronal estabilizando las espinas dendríticas tan importantes para la comunicación entre neuronas. Estos resultados concuerdan con estudios previos que habían planteado que el aumento de actividad de CCR5 estaba asociado con una reducción en la memoria o capacidad de aprendizaje. Además, el tratamiento con maraviroc, un fármaco destinado a bloquear CCR5 mejoró significativamente la recuperación cerebral tras un accidente cerebrovascular en el modelo en ratón.

Por último, los investigadores se plantearon si los resultados obtenidos en ratón podrían tener relevancia en pacientes humanos afectados por un accidente cerebrovascular. En humanos existe una variante en el gen CCR5 que resulta en la pérdida de función de la proteína resultante y confiere resistencia al VIH a aquellas personas portadoras. Para determinar la influencia de la actividad de CCR5 en la recuperación de los pacientes afectados por un derrame cerebral, el equipo utilizó los datos obtenidos en el estudio TABASCO (Tel Aviv Brain Acute Stroke Cohort) , que incluye más de 1.000 pacientes con accidente cerebrovascular leve o moderado. La comparación entre aquellos pacientes portadores de la variante de falta de función de CCR5 respecto al resto de pacientes reveló que la falta de actividad de CCR5 favorecía una mejor recuperación de los pacientes.  Un año después los pacientes mostraban mejoras no solo a nivel motor sino también cognitivo.

CCR5
Estructura molecular de la proteína CCR5. Imagen: RCSB 4MBS visualizada con NGL viewer.

Los resultados del trabajo señalan a CCR5 como una diana terapéutica con gran potencial para inducir la reparación de los daños neuronales causados tras un accidente cerebrovascular. “Cuando se sufre un derrame cerebral parte del cerebro muere, dañando las conexiones de esas células con neuronas de otras regiones”,  ha indicado Thomas Carmichael. “Por eso los pacientes sufren a menudo parálisis o pérdida del habla. Cuando no hay CCR5 o está bloqueado, las neuronas pueden crear nuevas conexiones y reconectar el cerebro, permitiendo a los pacientes recuperar parte de la función perdida”.

Puesto que ya existe un fármaco aprobado que bloquea la acción de CCR5, los investigadores planean iniciar un estudio con pacientes, donde evaluar su efectividad como terapia tras un accidente cerebrovascular. “Esta es la primera vez que se relaciona un gen humano con una mejor recuperación tras un accidente cerebral”, destaca Carmichael. “Nuestro descubrimiento ofrece un emocionante potencial para mejorar la salud de los pacnetes y mejorar su calidad de vida”.

Además de su influencia en la resistencia al VIH y funciones cerebrales como la memoria, el gen CCR5 pasará a la historia como el gen cuyo ADN fue editado para obtener los primeros bebés modificados genéticamente. El pasado noviembre salió a la luz la existencia de una pareja de gemelas chinas cuyo gen CCR5 había sido modificado para evitar una posible infección por parte del virus VIH. La noticia, y especialmente, los detalles relativos a la supervisión ética del proyecto,  levantaron una gran controversia en la comunidad científica, que en su mayoría condenó el estudio como prematuro, dado que todavía se desconocen sus consecuencias a corto y largo plazo.

Los nuevos resultados del papel de CCR5 en la plasticidad y memoria plantean si la edición del gen en las famosas gemelas tendrá alguna repercusión en su capacidad para establecer conexiones neuronales o formar nuevas memoria. Alcino J Silva, investigador del equipo que ha relacionado la función de CCR5 con la recuperación motora y cognitiva tras un accidente cerebrovascular, ha declarado a Technology Reviews que el efecto exacto de CCR5 sobre la cognición de las niñas no se puede predecir, y que, por eso mismo, no debería haberse realizado.

Investigación original: Joy MT, et al. CCR5 Is a Therapeutic Target for Recovery after Stroke and Traumatic Brain Injury. Cell. 2019. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.01.044

Fuente: A missing gene makes a big difference in patients’ recovery from mild stroke. http://newsroom.ucla.edu/releases/a-missing-gene-makes-a-big-difference-in-patients-recovery-from-mild-stroke

 

 

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