Adriana Sánchez-Danés, Université Libre de Bruxelles, Bélgica

La revista Nature acaba de publicar un estudio donde se describe, por primera vez, los cambios que se producen en la dinámica celular en una célula madre desde la activación de un oncogén hasta la generación de un tumor.

Se ha visto que muchos cánceres se desarrollan en tejidos mantenidos por células madre y su progenie, las células progenitoras, las cuales finalmente dan lugar a células terminalmente diferenciadas. Hasta el momento, poco se sabía acerca de la contribución de las células madre y progenitoras en la iniciación del cáncer. Durante la iniciación tumoral, las células que adquieren una mutación oncogénica sufren una serie de cambios moleculares que conducen a la expansión clonal y la adquisición de propiedades invasivas. Una de las cuestiones clave en la biología del cáncer es identificar la célula en el origen de un tumor y entender cómo, tras, la activación de un oncogén, estas células alteran su dinámica clonal y como se ve afectada su proliferación y muerte celular, así como el desequilibrio entre la renovación y la diferenciación celular que conducen al desarrollo de un tumor.

En este estudio se utiliza el carcinoma de las células basales, el tumor más frecuente en el ser humano, como modelo para determinar, primero la competencia de las células madre y progenitoras a la iniciación tumoral y segundo, para definir la  dinámica clonal que conduce a la iniciación del tumor.

Para determinar el rol de las células madre y progenitoras en la iniciación tumoral, se han utilizado unos modelos genéticos de ratón que permiten activar la mutación oncogénica, específicamente, en las células madre y progenitoras de la piel. En concreto, se ha empleado la estrategia de rastreo genético (lineage tracing) que permite marcar las células madre y progenitoras que expresan el oncogén y seguir el destino de su progenie en el tiempo. Curiosamente, se observó que después de la mutación oncogénica, solamente las células madre eran competentes a generar tumor, mientras que las progenitoras eran resistentes. Estos datos demuestran que utilizar como diana las células madre que residen en la parte superior de la jerarquía celular en la epidermis de la piel es necesario para la formación de tumor.

A continuación, se investigó, con detalle, el efecto de la activación oncogénica sobre la dinámica celular de las células madre y progenitoras. Concretamente,   se desarrolló un modelo matemático, donde por primera vez se describe de forma cuantitativa la dinámica de iniciación del tumor, desde la activación del oncogén en una célula madre hasta la generación del mismo. Curiosamente, se observó que la activación del oncogén en progenitores conducía a la generación de lesiones pre-tumorigénicas que crecían hasta llegar a un determinado tamaño en el cual se quedaban congeladas y no progresaban a tumores invasivos. En contraste, la activación del oncogén en las células madre daba lugar a una expansión clonal, más rápida, caracterizada por un aumento en las divisiones de autorenovación combinado con una mayor resistencia a la muerte celular, y que conducía a su vez al desarrollo de clones que progresaban en tumores invasivos.

En conjunto, este estudio proporciona información importante sobre los cambios en la dinámica celular que conducen a la formación de tumores y demuestra que la capacidad de las células que presentan una mutación oncogénica  para inducir la formación de tumores depende de la dinámica clonal específica de la célula en el origen de un tumor. Este nuevo hallazgo no sólo demuestra que las células  madre son las células que están en el origen de un tumor, sino que también las células madre son particularmente sensibles a la iniciación del tumor, debido a su capacidad natural de autorenovación y a su resistencia a la muerte celular después de la activación de un oncogén.

Este estudio abre las puertas a la generación de nuevos tratamientos encaminados a la regresión del carcinoma de células basales basados en la promoción de la diferenciación celular y la apoptosis.

La primera autora de este trabajo ha sido la investigadora española Adriana Sánchez-Danés, dirigida por el Prof. Cédric Blanpain (Université Libre de Bruxelles, Bélgica) en colaboración con el Prof. Benjamin D Simons (University of Cambridge, UK).

Referencia: Sánchez-Danés A, et al. Defining the clonal dynamics leading to mouse skin tumour initiation. Nature. 2016. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature19069