Manuel Ramírez

Oncohematología. Hospital Universitario Niño Jesús

Celyvir (células mesenquimales -MSCs- autólogas que portan en su interior un adenovirus oncolítico) es una nueva estrategia terapéutica para tumores metastásicos desarrollada por nuestro grupo de investigación a lo largo de la última década (García-Castro et al., 2010).

En un programa de uso compasivo aprobado por la Agencia de Medicamentos hemos tratado 21 pacientes. En diciembre de 2012 se inició el primer ensayo clínico con Celyvir para niños y adultos con tumores sólidos metastásicos y refractarios (ClinicalTrials Identifier: NCT01844661; EudraCT2008-000364-16), finalizado en Enero de 2016. Celyvir es un tratamiento muy bien tolerado, después de la infusión de un número significativo de dosis, que ascienden a altos números de células y partículas virales en cada paciente, sólo encontramos toxicidades leves o menores relacionadas con la infusión adenoviral (fiebre, escalofríos y malestar) (Melen GJ, et al, 2016). Es importante destacar este hecho porque la cohorte de pacientes había recibido previamente al menos 3 líneas de tratamiento, con las toxicidades concomitantes conocidas en pacientes con cáncer tratados en los actuales protocolos de multi quimio/radioterapia.

Parece que la combinación de MSCs y adenovirus oncolítico es un tratamiento seguro, y así puede administrarse de forma intensiva, sin haber alcanzado una dosis máxima tolerada. Estos números de partículas virales no se han administrado previamente en seres humanos con una toxicidad tan leve. Actualmente no se conoce la dosis o la pauta óptimas de virus oncolíticos en la clínica, pero nuestra experiencia indica que el uso de MSCs puede ser una estrategia para aumentar la cantidad de virus oncolítico administrada a los pacientes, evitando o minimizando toxicidades limitantes de dosis, con una tolerancia excelente.

El mecanismo de acción propuesto para Celyvir es mixto. Por una parte, las MSCs tienen preferencia por asentar en las metástasis, funcionando como un vehículo celular. El siguiente paso consiste en la liberación intratumoral del adenovirus oncolítico. El virus liberado infecta las células tumorales, se replica en su interior y las lisa. Se producen así ciclos de infección y oncolisis a nivel local, que pueden conducir a la desaparición parcial o total de las lesiones metastásicas. Además, con la administración de viroterapias oncolíticas en humanos, se ha puesto de manifiesto que estos tratamientos pueden estimular una respuesta inmune antitumoral (García-Castro et al., 2010).

Celyvir y marcadores de respuesta clínica

Aunque nuestra experiencia clínica con Celyvir es limitada por el tamaño muestral, la comparación entre niños que respondieron versus aquellos que no lo hicieron nos ha permitido descubrir diferencias en algunos puntos que pueden ayudar a buscar marcadores de respuesta a esta terapia. Por un lado tienen que ver con el medicamento Celyvir, y por otro, con los tumores tratados.

El sistema inmune puede interferir con el potencial beneficio de la viroterapia oncolítica debido a la inmunidad antiviral. En nuestra experiencia clínica hemos encontrado un patrón diferente en la cinética de las diferentes poblaciones de linfocitos T CD4 y CD8 durante la terapia, comparando los niños con respuesta antitumoral frente a los no respondedores. El aumento de las subpoblaciones EM (effector memory) y EMRA (effector memory CD45RA) durante la terapia, reflejo de la respuesta inmune a la presentación antigénica viral continua, sugiere una respuesta inmune antiviral, y sucedió en el grupo de pacientes sin efecto antitumoral (Sallusto et al., 2004). Por el contrario, los cambios en el número de células inmunes circulantes fuero muy leves en el grupo de pacientes respondedores, lo que podría sugerir una respuesta antiadenoviral menos activa. Esta diferencia la hemos podido relacionar con características específicas de las células mesenquimales usadas para fabricar el medicamento de terapia avanzada que es Celyvir. Así, las MSCs de los niños que tuvieron respuestas clínicas antitumorales presentaron un perfil menos proinflamatorio tras la infección del adenovirus que transportaban (menor expresión de IFN, IL6, IL8, IDO y VEGF), comparadas con las MSCs de los pacientes que no respondieron a Celyvir.

El hecho de que las MSCS de los pacientes respondedores mostraron una menor respuesta celular contra el adenovirus en comparación con los no respondedores, unido a que los pacientes no respondedores aumentaron sus recuentos periféricos y diferenciación terminal de linfocitos T efectores durante el tratamiento, en contraste con los respondedores, apunta a que una menor respuesta antiadenoviral frente al medicamento Celyvir sería un requisito para obtener beneficios clínicos en nuestra estrategia. Nuestra hipótesis es que las MSCs de los pacientes que responden a la infección  adenoviral con un perfil no proinflamatorio o tolerogénico podrían ocultar el virus del reconocimiento y ataque del sistema inmune, aumentando la cantidad de virus que llega a las metástasis, favoreciendo mejores condiciones para el efecto oncolítico in situ. Una vez que las MSCs finalmente han desaparecido de la escena, el aumento de la oncolisis que se produciría debe incrementar las posibilidades de una respuesta inmune antitumoral.

Por todo lo anterior podemos afirmar que el resultado clínico de la terapia con Celyvir descansa en la activación de una respuesta inmune antitumoral tras el efecto de la viroterapia oncolítica, con activación de la rama efectora del sistema inmune. Algunas características del componente celular del medicamento de terapia avanzada Celyvir parecen tener una importancia notable.

Referencia:

Melen GJ, et al. Influence of carrier cells on the clinical outcome of children with neuroblastoma treated with high dose of oncolytic adenovirus delivered in mesenchymal stem cells. Cancer Lett. 2016 Feb 28;371(2):161-70. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.canlet.2015.11.036

Bibliografía:

García-Castro J, et al. Treatment of metastatic neuroblastoma with systemic oncolytic virotherapy delivered by autologous mesenchymal stem cells: an exploratory study. Cancer Gene Ther. 2010 Jul;17(7):476-83. doi: 10.1038/cgt.2010.4

Sallusto F, et al. Central memory and effector memory T cell subsets: function, generation, and maintenance. Annu Rev Immunol. 2004;22:745-63. Doi: 10.1146/annurev.immunol.22.012703.104702