Ionel Sandovici¹, Vicente Pérez-Garcia², Jorge López-Tello³, Miguel Constancia¹

1. Department of Obstetrics and Gynaecology and National Institute for Health Research Cambridge Biomedical Research Centre, University of Cambridge, Cambridge, UK
2. Laboratorio de Mecanismos Moleculares de Invasión Placentaria. Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF), España
3. Department of Physiology, Development, and Neuroscience, Centre for Trophoblast Research, University of Cambridge, Cambridge, UK

Durante el embarazo, el feto recibe alimento a través de la placenta, un órgano temporal que evolucionó hace más de 150 millones de años. La placenta contiene células tanto del feto como de la madre actuando como interfaz entre ellos y permitiendo el intercambio de hormonas, oxígeno y nutrientes durante la gestación. Durante la corta vida de la placenta, este órgano es estimulado continuamente por señales materno-fetales que tendrá que integrar y procesar para garantizar un desarrollo saludable del feto, mientras que salvaguarda la salud de la madre.

A medida que avanza la gestación, las demandas nutricionales del feto crecen de manera exponencial, por lo que la madre se verá obligada a adaptar su metabolismo para satisfacer las fuertes demandas nutricionales del feto y por tanto no ver perjudicada su salud metabólica. La placenta, través de cambios significativos en su red vascular, es capaz de favorecer la llegada de nutrientes y con ello promover el crecimiento del feto. En humanos, al final de la gestación, los vasos sanguíneos de la placenta alcanzan una longitud total de aproximadamente 320 kilómetros, indicativo de la importancia de este órgano para el intercambio de nutrientes y gases. Por consiguiente, la placenta juega un papel esencial como agente intermediario entre madre y feto. Sin embargo, la manera en la que el feto crece en sincronía con la placenta y cómo comunica esta creciente necesidad de alimento a la madre, no se conocía hasta ahora.

Nuestro grupo en la Universidad de Cambridge, junto con colaboradores del Reino Unido y el Centro de Investigación Príncipe Felipe en España, ha identificado una señal clave que utiliza el feto para controlar el suministro de nutrientes desde la placenta. El estudio, realizado en ratones como modelo del embarazo humano, podría ayudar a explicar por qué algunos bebés se desarrollan de forma anómala en el útero.

Entre el 10% y el 15% de los bebés nacen con un peso menor del esperado y, en muchos de estos casos, es frecuente observar una reducción en el crecimiento de los vasos sanguíneos placentarios. En este estudio, publicado en la revista Developmental Cell, utilizamos ratones modificados genéticamente para mostrar cómo el feto produce una señal endocrina llamada IGF2 (Factor de crecimiento similar a la insulina 2) para estimular el crecimiento de vasos sanguíneos de la placenta. En humanos, los niveles de IGF2 en el cordón umbilical aumentan progresivamente desde las 29 semanas de gestación. Sin embargo, cantidades excesivas de IGF2 se asocian con macrosomía fetal, mientras que cantidades insuficientes de IGF2 pueden causar restricción de crecimiento fetal intrauterino. Ambas anomalías del crecimiento fetal aumentan de manera notoria el riesgo de morbilidad perinatal y materna, e incluso de padecer enfermedades cardiovasculares como la diabetes o la hipertensión en edad adulta.

A medida que se desarrolla la vasculatura placentaria, IGF2 se produce y se localiza en las células que recubren los vasos sanguíneos. Este IGF2 afecta a otros tipos celulares en la placenta para satisfacer las demandas nutricionales del feto. Cuando se interrumpe esta comunicación, los vasos sanguíneos placentarios no se desarrollan adecuadamente, y por tanto el feto recibe un menor aporte nutricional viéndose afectada su tasa de crecimiento. Por nuestros estudios anteriores, sabemos que IGF2 promueve el crecimiento local, al actuar dentro de los órganos donde se produce. En este trabajo, descubrimos un nuevo papel para IGF2, que es actuar a distancia, similar a una hormona clásica como medio de comunicación entre el feto y su placenta.

En ratones, la respuesta a IGF2 en los vasos sanguíneos de la placenta está mediada por otra proteína, el receptor de IGF tipo 2 (IGF2R). Tanto IGF2 (la señal) como IGF2R (el receptor) están bajo el control de la impronta genética, un mecanismo por el cual los genes heredados del padre o de la madre pueden retener información sobre su origen parental. Heredamos una copia de un gen de nuestro padre y otra copia de nuestra madre y para la mayoría de los genes ambas copias están activas. Sin embargo, para los genes improntados, una de estas dos copias parentales está desactivada. En este caso, solo la copia del gen Igf2 heredado del padre está activa, mientras que solo la copia del gen Igf2r heredado de la madre está activa.

Las interacciones madre-hijo se consideran en gran medida cooperativas, ya que tanto la madre como el feto tienen ‘intereses’ comunes relacionados con el bienestar y la supervivencia. Sin embargo, a lo largo de la evolución, el feto ha desarrollado mecanismos para promover la obtención de nutrientes a un nivel más alto del que la madre está realmente preparada para dar. Este conflicto de intereses de los padres sobre cuántos nutrientes debe recibir la descendencia se desarrolla a nivel de genes en lo que se ha denominado ‘batalla de sexos’ en el útero: los genes expresados ​​paternalmente actúan para obtener más nutrientes de las madres, mientras que los genes expresados ​​maternalmente reducen esta imposición de mayores costos metabólicos para la madre.

Nuestro estudio revela que la cooperación parece haber evolucionado a partir del conflicto, ya que el IGF2 paterno y el IGF2R materno trabajan juntos para establecer una red armoniosa de vasos sanguíneos en el extraordinario órgano que realmente es la placenta. Nuestros hallazgos allanarán el camino para una mejor comprensión de cómo el feto, la placenta y la madre se comunican entre sí durante el embarazo.

Referencias: Sandovici I, Georgopoulou A, Pérez-García V, Hufnagel A, López-Tello J, Lam BYH, Schiefer SN, Gaudreau C, Santos F, Hoelle K, Yeo GSH, Burling K, Reiterer M, Fowden AL, Burton GJ, Branco CM, Sferruzzi-Perri AN, Constância M. The imprinted Igf2-Igf2r axis is critical for matching placental microvasculature expansion to fetal growth. Dev Cell. 2022 Jan 10;57(1):63-79.e8. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.devcel.2021.12.005

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