Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores del Hospital de Niños de Filadelfia han desarrollado un mecanismo que permite controlar de forma efectiva la dosis activa de cualquier terapia génica basada en la adición de un gen o en edición genómica. En un reciente artículo publicado en Nature el equipo propone un sistema que activa la expresión y producción de los productos de la terapia génica a través de un fármaco que puede tomarse en forma de fármaco oral.

El desarrollo de terapias génicas, tratamientos basados en la introducción de material genético en las células de una persona para prevenir o combatir enfermedades, representa una prometedora aproximación para numerosas patologías. Prueba de ello son las recientes vacunas de ARN mensajero dirigidas a prevenir el desarrollo de enfermedad COVID-19 grave.

Las terapias génicas suelen tener como elemento activo principal un fragmento de ADN o ARN con las instrucciones necesarias para producir un producto proteico, que puede ser una proteína para la que es deficiente el paciente o una proteína vírica que pueda entrenar al sistema inmunitario frente a un posible patógeno, como ocurre con las vacunas de ARN.

La eficacia de estas terapias depende tanto de hacer llegar los productos génicos a la célula o tejido adecuados como de conseguir una correcta producción de producto proteico. En los últimos años, diferentes grupos de investigadores han mejorado los sistemas para administrar las terapias génicas a través de nuevos vectores víricos o fórmulas químicas. Sin embargo, no se han producido avances paralelos en el control de la expresión de los productos génicos terapéuticos

Un reciente trabajo, publicado en Nature, plantea un sistema en el que la expresión de la terapia génica es activada mediante un fármaco que actúa sobre el procesado alternativo del ARN terapéutico.

“Estamos llevando el campo de la terapia génica a nivel completamente nuevo en el que se requiere que la dosis sea precisa por razones de seguridad, utilidad y éxito”, ha señalado Beverly L Davidson, directora del Centro Raymond G Perelman de Terapias Celulares y Moleculares, así como directora estratégica en el Hospital de Niños de Filadelfia. “Este estudio muestra que utilizando un modulador del procesado del ARN en combinación con las herramientas de terapia génica, se puede controlar la dosis de proteína expresada a partir de los vectores de terapia génica para obtener un máximo beneficio terapéutico”.

Regular la expresión de la terapia génica a través del procesado alternativo

El sistema desarrollado por los investigadores consiste en dos elementos principales. El primero de ellos es la terapia génica, propiamente dicha, que consta de una construcción génica especial empaquetada en un vector vírico que actúa como medio de transporte hasta las células de interés. El segundo elemento es una molécula que puede ser tomada de forma oral y activa la expresión del producto génico terapéutico. ¿Cómo? Regulando el procesado alternativo del ARN.

El procesado alternativo del ARN es un mecanismo frecuente en las células que permite obtener diferentes productos proteicos a partir de un mismo gen. Este mecanismo regula qué exones de un gen formarán parte del ARN mensajero final y por tanto serán responsables de la proteína producida.

La clave de la estrategia que proponen los investigadores es la existencia de moléculas de pequeño tamaño que regulan el procesado alternativo y pueden favorecer la producción de un mensajero de ARN concreto. La construcción génica que utilizan los investigadores lleva incorporado un pseudoexón que cuando está presente limita la traducción del ARN mensajero resultante en proteína. No obstante, la presencia de la molécula LMI070 actúa sobre el procesado alternativo de la terapia génica e induce la formación de ARN mensajero que no incorpore el pseudoexón lo que lleva a la producción de proteína terapéutica.

Resultados preliminares prometedores en ratón

El equipo ha probado la efectividad del sistema en diversos modelos en ratón. En primer lugar, los investigadores indujeron con éxito la producción de proteína verde fluorescente (una proteína marcadora) en el hígado o cerebro de ratones control.

Además, el equipo ha utilizado dos aproximaciones para evaluar el rendimiento de la estrategia en el contexto de una enfermedad génica. Por una parte, utilizaron el sistema para controlar la expresión de eritropoyetina, que se utiliza en el tratamiento de la anemia vinculada a la enfermedad crónica renal, en hígado de ratones. Por otra, consiguieron regular la expresión de progranulina, utilizada para el tratamiento de un tipo de lipofuscinosis neuronal ceroidea, en cerebro de ratones.

Los investigadores destacan que la estrategia puede utilizarse también para regular la expresión de los componentes de las terapias génicas dirigidas a editar el genoma, tal y como indican sus resultados preliminares.

“La dosis de un fármaco puede determinar cómo de elevada se quiere la expresión, y el sistema puede automáticamente reducirla a una tasa relacionada con la vida media de la proteína”, señala Davidson. “Podemos imaginar escenarios en los que un fármaco sería administrado una única vez o con limitada frecuencia para controlar la expresión de proteínas necesarias para editar el genoma”. La investigadora destaca también que, puesto que los moduladores del procesado del ARN que han probado se administran de forma oral, la adherencia de los pacientes para controlar la expresión proteica de la terapia génica debería ser elevada.

Los resultados forman parte de una colaboración entre el Hospital de Niños de Filadelfia y el Instituto Novartis de Investigación Biomédica dirigida a desarrollar moléculas pequeñas que contribuyan a regular la expresión génica en diferentes aplicaciones clínicas.

Referencia: Monteys, A.M., Hundley, A.A., Ranum, P.T. et al. Regulated control of gene therapies by drug-induced splicing. Nature. 2021.  596, 291–295 https://doi.org/10.1038/s41586-021-03770-2

Fuente: Children’s Hospital of Philadelphia Researchers Develop “Dimmer Switch” to Help Control Gene Therapy. https://www.chop.edu/news/children-s-hospital-philadelphia-researchers-develop-dimmer-switch-help-control-gene-therapy

CORRECCIÓN 16-09-2021: Una versión anterior del artículo indicaba erróneamente que el tratamiento con la molécula reguladora del procesado del ARN era una pastilla. Se trata de un tratamiento en forma oral, pero de momento se administra en forma de solución.

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