Los controladores de élite del VIH mantienen los genomas del virus integrados en regiones poco activas del genoma

Amparo Tolosa, Genotipia

 

En las personas que muestran un control espontáneo del VIH, sin necesidad de antirretrovirales, el virus esta integrado en regiones del genoma humano donde se previene la expresión génica, concluye un estudio dirigido por el Instituto Ragon, del Hospital General de Massachusetts, el Instituto de Tecnología de Massachusetts y Harvard, y el Hospital Brigham Los resultados del trabajo, que se publica hoy en la revista Nature, marcarán el diseño de ensayos para conseguir la remisión de la infección del virus a largo plazo.

 

Estructura del VIH. Imagen: National Institute of Health, NIH, CC BY 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

 

Controladores de élite: un grupo de infectados con VIH clave para la investigación

La terapia con agentes antirretrovirales, denominada ART, representa uno de los grandes avances en el tratamiento del VIH, ya que consigue controlar al virus a través de la represión de su replicación. No es una cura definitiva, porque algunas copias del virus permanecen latentes, integradas en el genoma del hospedador, pero sí detiene la infección activa.

La mayoría de personas infectadas por VIH requieren de terapia antirretroviral continuada para controlar en mayor o menor grado al virus. Sin embargo, una minoría, menos del 0.5%, pueden controlar la replicación del virus sin terapia. Estas personas, que están infectadas con VIH y lo mantienen en fase latente de forma espontánea, reciben el nombre de controladores de élite y tienen gran interés para los investigadores ya que conocer su forma de mantener a raya al virus podría derivar en nuevos tratamientos o en el desarrollo de vacunas.

Cómo controlar la replicación del VIH

Los controladores de élite siguen siendo personas infectadas de VIH porque mantienen una infección latente, mediada por la integración de algunas copias del genoma del virus en las células. Como en el resto de infectados, estas copias, también llamadas provirus, actúan como reservorios del virus, que puede entrar en fase activa de nuevo.  De hecho, la característica de controlador de élite no es permanente.

En el estudio, los investigadores han determinado que dónde está integrado el genoma del virus influye en la probabilidad de que sea activado o no. El equipo ha comparado los genomas de VIH integrados en las células de 64 personas controladoras de élite y 41 personas infectadas con VIH en tratamiento con antirretrovirales y ha encontrado indicios de que los provirus  de los primeros están en un estado “más inactivo”.

Por una parte,  en los controladores de élite, los provirus del VIH suelen estar intactos (sin cambios) y tienen mayor probabilidad de  encontrarse en regiones no codificantes, alejados de los sitios de inicio de la transcripción. Por otra, se presentan de forma preferente en los centrómeros y otras regiones del genoma donde el ADN está más compactado y se reprime la expresión.

Los investigadores han descartado que el virus se integre de forma diferente en los controladores de élite respecto al resto de personas infectadas, lo que plantea que las diferencias observadas se deban a una selección gradual mediada por la respuesta inmunitaria de los controladores de élite.

 

Ciclo de replicación del VIH. Imagen creada con Biorender.com.

 

Selección a favor de las células con genoma viral en regiones inactivas

La característica de controlador de élite se ha relacionado con variaciones genéticas en la región de los genes del  sistema de antígenos leucocitarios humanos y con una mejor respuesta inmunitaria a la presencia del virus.

Los autores del trabajo plantean que en estas personas, las células que transcriben de forma más activa el virus (donde el genoma viral se integra en regiones más permisivas para su activación) son eliminadas por el sistema inmunitario a través de una respuesta celular observada únicamente en los controladores de élite. Con el tiempo, en estas personas se seleccionará únicamente una pequeña proporción de células donde el virus mantiene copias latentes. Así pues, el control de la replicación del VIH en los controladores de élite sería un proceso dinámico que combinaría una respuesta inmunitaria eficiente frente a las células infectadas con la inducción de reservorios de provirus menos susceptibles de ser activados.

Información para el desarrollo de terapias en el futuro

Por último, otro interesante resultado del trabajo es la identificación de un controlador de élite para el que no han podido detectar genomas virales integrados en más de 1500 millones de células sanguíneas analizadas, lo que apunta a una posible curación de la infección.

Los resultados del trabajo explican algunos de los mecanismos que actúan en los controladores de élite para mantener latente al VIH. Se espera que esta información, unida a evaluaciones futuras pueda contribuir a diseñar estrategias que permitan inducir la remisión de la infección de VIH a largo plazo y sin necesidad de fármacos.

Artículo original: Jiang C et al. Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous control of HIV-1. Nature. 2020. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-020-2651-8

Referencias: Chomont N. Deep-sleeping HIV genomes under control. Nature. 2020. Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-020-02438-7

 

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