La conversión de astrocitos a neuronas podría representar una estrategia para tratar la enfermedad de Parkinson

Amparo Tolosa, Genotipia

 

conversion astrocitos
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la disminución de neuronas dopaminérgicas en el mesencéfalo. Imagen: Neurona UC San Diego School of Medicine.

Dos recientes artículos, publicados en Nature y Cell plantean la conversión de astrocitos en neuronas como potencial estrategia para el tratamiento de la enfermedad del Parkinson. La estrategia, que consiste en inactivar un único gen en los astrocitos, ha demostrado resultados prometedores en modelos en ratón y, una vez mejorada, podría representar una oportunidad para el tratamiento de diversas enfermedades neurodegenerativas.

Los investigadores responsables de ambos estudios, de la Universidad de California San Diego  y los Institutos de Ciencias Biológicas de Shanghái, muestran que los astrocitos, células nerviosas que proporcionan soporte a las neuronas, entre otras funciones, pueden ser convertidos en neuronas dopaminérgicas, las principales células afectadas en la enfermedad de Parkinson. Para ello, solo es necesario inactivar un gen, Ptbp1, que se expresa de forma específica en los astrocitos y actúa como freno para la manifestación de las características neuronales.

El Párkinson: una enfermedad de no retorno para las neuronas

Gran parte de los síntomas de la enfermedad de Parkinson derivan de la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas en una región cerebral conocida como substantia nigra. Como resultado de esta neurodegeneración se pierde la comunicación entre las neuronas dopaminérgicas y el estriado, otra región cerebral que está implicada en el control de los músculos.

El principal problema a la hora de plantear estrategias terapéuticas para las enfermedades neurodegenerativas como el Párkinson es reemplazar las neuronas dañadas por otras funcionales. Las neuronas no se regeneran, por lo que cuando unas mueren no hay otras que las reemplacen automáticamente. En esta situación se ha planteado como posible estrategia transformar otras células presentes en el tejido nervioso en neuronas.

De astrocitos a neuronas mediante la inactivación de un solo gen

Los investigadores de los trabajos publicados en Cell y Nature han demostrado que la inactivación de un único gen es suficiente para transformar astrocitos en neuronas. Se trata del gen PtbP1, que codifica para la proteína PTB de unión a ARN relacionada con el procesamiento del ARN mensajero maduro. PtbP1 se expresa en las células progenitoras que dan lugar a los astrocitos y neuronas del mesencéfalo durante el desarrollo embrionario. Una vez prosigue el proceso de diferenciación, los astrocitos retienen su expresión, sin embargo, las neuronas y sus precursores dejan de producir la proteína.

Los dos equipos han bloqueado la expresión del gen PtbP1 mediante estrategias diferentes. Por una parte, el equipo de Haibo Zhou, de los Institutos de Ciencias Biológicas de Shanghai, ha utilizado un sistema de edición genómica basado en CRISPR. Por otra, el equipo de Hao Qian, de la Universidad de California San Diego, ha utilizado una estrategia basada en la utilización de  ARNs pequeños con forma de horquilla dirigidos al gen PtbP1.En ambos casos, los investigadores utilizaron virus adenoasociados como vectores para introducir los diferentes componentes en el interior de las células.

En un primer experimento, los investigadores utilizaron cultivos de astrocitos, en los que observaron que la inactivación de Ptbp1 inducía que una proporción de las células se adquiriera las propiedades típicas de las neuronas.

 

A la izquierda astrocitos de ratón antes de la reprogramación, a la derecha neuronas inducidas a partir de los astrocitos tras el tratamiento con oligocleótidos antisentido. Imagen: UC San Diego Health Sciences.

 

La conversión astrocitos-neuronas también se produce in vivo

Una vez confirmada que la estrategia funciona en los astrocitos en cultivo, el siguiente paso era comprobar si la estrategia funcionaba en el cerebro de un animal vivo.

En el caso del artículo de Qian y colaboradores, los investigadores inactivaron la expresión de Ptbp1 en mesencéfalo, córtex y estriado de ratón. En los tres casos, observaron que se producían nuevas neuronas, que además, mostraban especificidad propia de la región. Además los investigadores observaron que las neuronas dopaminérgicas producidas en la substantia nigra eran capaces de integrarse con éxito en su circuito nervioso.

En el caso del artículo de Zhou y colaboradores, el equipo demostró que podía convertir células de la glía de Müller en células ganglionares de la retina, un tipo de neuronas presente en la retina. Y al igual que ocurría con las neuronas dopaminérgicas, eran capaces de establecer conexiones con otras células.

Las nuevas neuronas mejoran síntomas en modelos de animales con neurodegeneración

Una vez confirmado que los astrocitos presentes en el cerebro pueden convertirse en neuronas, el siguiente paso de ambos equipos fue comprobar si las neuronas obtenidas podrían recuperar daños neuronales.

Qian y colaboradores utilizaron la terapia génica de inactivación de Ptbp1 en la substantia nigra de ratones modelo para el Parkinson y observaron que las nuevas neuronas dopaminérgicas generadas a partir de astrocitos restauraban parcialmente la pérdida y función neuronal, además de rescatar algunos de los déficits motores de los animales.

El equipo consiguió resultados similares inactivando de forma transitoria a Ptbp1 con oligonucleótidos antisentido frente al gen Ptbp1, una estrategia terapéutica que está abriéndose paso hacia la práctica clínica en algunas patologías.

Por otra parte, Zhou y colaboradores suprimieron la producción de proteína PTB en los astrocitos del estriado (donde proyectan las neuronas dopaminérgicas) y encontraron que las neuronas generadas mostraban características de neuronas dopaminérgicas y aliviaban también los síntomas motores de los animales modelo. La estrategia de Zhou también mostró resultados positivos para un modelo de daños neuronales en la retina.

Resultados prometedores aunque más investigaciones son necesarias

Los trabajos de Qian, Zhou y colaboradores muestran que es viable convertir astrocitos en neuronas, lo que puede representar una oportunidad terapéutica de gran interés para el tratamiento de algunas enfermedades neurodegenerativas.

El hecho de que las neuronas que se generan son las correspondientes a la región cerebral donde se induce la conversión resulta especialmente interesante ya que es esencial para poder recuperar la función ejercida por las neuronas perdidas.

Las diferentes estrategias para inactivar Ptbp1 son efectivas para inducir la transformación de los astrocitos en neuronas. No obstante, antes de plantear su utilización en pacientes humanos todavía quedan bastantes cuestiones por mejorar y  responder. Por ejemplo, para proponer realmente su utilización en la clínica deberán obtenerse neuronas suficientes como para ejercer un efecto terapéutico. También habrá que analizar en detalle si las células obtenidas son equivalentes a las células dañadas y deberá asegurarse que las conexiones que establezcan son las adecuadas, a corto y largo plazo. Por último, habrá que investigar si la conversión de los astrocitos tiene consecuencias para el equilibrio funcional del cerebro.

Investigaciones futuras deberán mejorar las estrategias presentadas en ambos artículos. No obstante, la posibilidad de convertir astrocitos en neuronas podría constituir un avance significativo en la medicina regenerativa para el tratamiento de diversos trastornos como la enfermedad de Parkinson. “Es mi sueño ver esto trasladado a ensayos clínicos, para probar esta aproximación como tratamiento para la enfermedad de Parkinson”, señala Xiang-Dong Fu, investigador en la Universidad de California San Diego y director de uno de los trabajos. “Y soñando incluso más grande, y si pudiéramos dirigirnos a PTB para corregir defectos en otras partes del cerebro, para tratar cosas como defectos cerebrales hereditarios? Mi intención es dedicar el resto de mi carrera a responder estas preguntas.”

Referencias:

Zhou H, et al. Glia-to-Neuron Conversion by CRISPR-CasRx Alleviates Symptoms of Neurological Disease in Mice. Cell. 2020. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.024

Qian H, et al. Reversing a model of Parkinson’s disease with in situ converted nigral neurons. Nature. 2020. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2388-4

Arenas E. Reversing a model of Parkinson’s disease with in situ converted nigral neurons. Nature. 2020. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-020-2388-4

One-Time Treatment Generates New Neurons, Eliminates Parkinson’s Disease in Mice. https://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/one-time-treatment-generates-new-neurons-eliminates-parkinsons-disease-in-mice

 

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