Amparo Tolosa, Genotipia

Un equipo de investigadores de la Universidad del Estado de Pensilvania ha desarrollado una terapia génica con la que se han obtenido resultados prometedores para tratar la isquemia cerebral en un modelo en ratón. La terapia convierte las células gliales, más abundantes y con capacidad para proliferar, en neuronas que reemplazan a las neuronas perdidas.

Cuando se produce una isquemia cerebral, una porción del cerebro deja de recibir el oxígeno y nutrientes que transporta la sangre. Si el área dañada es pequeña o la interrupción del flujo sanguíneo es temporal es posible que el cerebro pueda recuperarse hasta cierto punto. Pero si el área afectada es grande y la pérdida de neuronas elevada, los daños se hacen irreparables.

La mayor parte de las neuronas han perdido la capacidad de dividirse, lo que impide que el cerebro pueda regenerarse, con excepción de unas pocas áreas, en caso de un accidente cerebral. De este modo, la medicina regenerativa destinada a curar un accidente cerebral grave debe abordar el problema de generar las neuronas desaparecidas. Sin embargo, las neuronas no son las únicas células del cerebro y hay otras células que sí pueden proliferar, como por ejemplo los astrocitos. Estás células, abundantes en el cerebro, tienen múltiples funciones, desde proporcionar estructura al cerebro, a regular la homeostasis, almacenar y distribuir nutrientes regular el desarrollo de células neuronales y mantener las sinapsis. Además, cuando se producen daños en el cerebro los astrocitos se dividen y ocupan el espacio dejado por las neuronas.

El estudio de la Universidad del Estado de Pensilvania trabaja sobre la premisa de convertir astrocitos en neuronas. El objetivo de los investigadores es ofrecer una nueva estrategia que favorezca la generación de nuevas neuronas, ya que las aproximaciones planteadas hasta la fecha no han proporcionado resultados significativos.

En un estudio previo, los investigadores habían demostrado que era posible convertir los astrocitos reactivos (los que cuando se producen daños reaccionan dividiéndose y ocupando el lugar de las neuronas muertas) en neuronas. ¿Cómo? Haciendo que expresen el factor de transcripción NeuroD1.

En el nuevo estudio los investigadores han mejorado el proceso de transformar astrocitos en neuronas y han demostrado su utilidad en un modelo de isquemia cerebral en ratón. El equipo  ha utilizado un vector viral para expresar el gen NeuroD1 en los astrocitos reactivos en la región afectada por el daño cerebral y ha conseguido regenerar entre un 30% y un 40% de las neuronas dañadas en la corteza cerebral. Este resultado supone una mejora significativa importante, ya que habitualmente el cerebro solo recupera un 1% de las células perdidas tras un accidente cerebral. Además, los investigadores señalan que la terapia génica también protege a las neuronas que sobreviven a la zona dañada.

Un hallazgo interesante es que las nuevas neuronas generadas a partir de los astrocitos muestran propiedades similares a las de las neuronas que residían en el tejido antes de que se produjesen los daños. Los investigadores plantean que esto podría ser debido a que las células gliales activadas residen en la misma región que las neuronas desaparecidas y  posiblemente deriven del mismo linaje celular.

“El hallazgo más emocionante de este estudio es ver las nuevas neuronas ser completamente funcionales en activar potenciales de acción repetitivos y formar redes sinápticas con otras neuronas preexistentes”, destaca Gong Chen. “También envían proyecciones axonales a larga distancia a las dianas correctas y facilitan la recuperación funcional”.  Los resultados son muy prometedores puesto que la regeneración neuronal obtenida con la terapia se tradujo en una mejora de los déficits motores y de comportamiento que siguen a los daños cerebrales en el modelo en ratón.

Los investigadores destacan múltiples ventajas de la terapia génica con NeuroD1 para tratar recuperar funcionalmente el cerebro tras un accidente cerebral. Por una parte, la ventana de tiempo para que el tratamiento sea efectivo es amplia. Los tratamientos actuales tienen una ventana muy reducida, lo que impide que muchos pacientes puedan recibir la terapia a tiempo y llegar a una recuperación funcional total. Por otra parte, las células utilizadas como fuente para regenerar neuronas se distribuyen por todo el cerebro, por lo que en principio existe una fuente inagotable de células con potencial regenerativo para una amplia variedad de daños.

El equipo  también reconoce limitaciones para el método. Por ejemplo, si los daños cerebrales son tan elevados que hay una pérdida masiva de astrocitos, el sistema está limitado, al igual que si afectan a múltiples regiones del cerebro. Además, no hay que olvidar que las neuronas ejercen su función a través una red de conexiones específicas, que deben recuperarse también.

“Nuestro estudio proporciona la prueba de concepto de que las células gliales del cerebro pueden ser utilizadas como fuente de juventud para regenerar nuevas neuronas funcionales para reparar el cerebro no solo en caso de una apoplejía sino también en otros trastornos neurológicos que van acompañados de pérdida neuronal”, destaca Yuchen Chen. “Nuestro paso siguiente es seguir probando esta tecnología y en última instancia trasladarla en terapias efectivas en clínica para beneficiar a millones de pacientes en todo el mundo”.

Investigación original: Chen YC, et al. A NeuroD1 AAV-Based Gene Therapy For Functional Brain Repair After Ischemic Injury Through In Vivo Astrocyte-To-Neuron Conversion. Molecular Therapy. 2019. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ymthe.2019.09.003

Fuente: Gene therapy helps functional recovery after stroke. http://science.psu.edu/news/Chen9-2019

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