Cribado neonatal genómico. Desafíos y oportunidades de la aplicación de las técnicas de secuenciación masiva al cribado neonatal

Teresa Pàmpols^{1, 2}, Antonio Pérez Aytés^{1, 3}, José Miguel García Sagredo^{1, 4}, Ignacio Blanco^{1, 5} y María Fenollar- Cortés^{1, 6}

1. Comisión de Ética de la Asociación Española de Genética Humana
2. Sección de errores congénitos del metabolismo-IBC. Servicio de Bioquímica y Genética Molecular. Hospital Clínico de Barcelona, Barcelona
3. Grupo de Investigación en Perinatología. Instituto de Investigación Sanitaria. Hospital La Fe, Valencia
4. Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid
5. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona
6. Unidad de Genética Clínica. Servicio de Análisis Clínicos. Instituto de Medicina del laboratorio. Hospital Clínico San Carlos, Madrid

En 2021 se cumplieron 50 años de cribado neonatal en España y con este motivo la Revista Española de Salud Pública editó un monográfico sobre Cribado. Durante este medio siglo se habían producido cambios tecnológicos, políticos y sociales notables, y era un buen momento para reflexionar sobre cómo habían evolucionado los aspectos éticos, legales y sociales (AELS) en relación a este programa de salud pública. La colaboración entre la Comisión de ética de la Asociación Española de Genética Humana (AEGH) y expertos en bioética, derecho y salud pública dio como resultado una serie, dividida en tres artículos que analiza la evolución a lo largo de este medio siglo de los aspectos éticos Parte I (Pàmpols T et al. 2021), legales Parte II (Nicolás P et al. 2021) y sociales Parte III (Labrador MV et al. 2021).

La Parte I. Aspectos Éticos, finalizaba con la secuenciación genómica del recién nacido en el horizonte que se anunciaba como la próxima revolución en el cribado neonatal. La Comisión de ética de la AEGH asumió el compromiso de exponer su perspectiva sobre el tema con el objetivo de proporcionar elementos para contribuir al necesario debate científico, profesional, ético y social y promover el uso adecuado de la secuenciación genómica para que pueda ser sea una aliada en la promoción de la salud y prevención de las consecuencias de las enfermedades genéticas.

El artículo se estructuró en dos partes: Cribado neonatal genómico. Perspectiva de la Comisión de ética de la AEGH. Parte I. Las tecnologías de secuenciación masiva (NGS) y su aplicación al cribado neonatal. Desafíos y oportunidades y Parte II Aspectos éticos, legales y sociales (AELS) de la introducción de las tecnologías de secuenciación masiva (NGS) en un programa de cribado neonatal de salud pública. La Parte I (Pàmpols T et al. 2022) es la que motiva el presente comentario, la Parte II será comentada en breve.

En 2003, al finalizar el proyecto Genoma Humano el National Health Service del Reino Unido lanzó la idea de que sería posible secuenciar a los recién nacidos y obtener un mapa completo de marcadores genéticos clave o incluso un genoma completo que podría archivarse en la historia clínica y usarse a lo largo de toda la vida para manejar riesgos de enfermedades y respuesta a medicamentos (Department of Health 2003).

Diecinueve años más tarde incitan a la secuenciación genómica de los recién nacidos, el mejor conocimiento del mapa del genoma humano, el desarrollo de tecnologías de secuenciación masiva (NGS) con un rendimiento cada vez más alto, más rápidas y con menor coste, su demostrado potencial para el diagnóstico y cuidado de los niños con trastornos genéticos y la oportunidad de detectarlos incluso antes de su debut clínico, así como las promesas del impacto transformador de un medicina genómica personalizada, predictiva, preventiva y participativa. Pero la NGS es solo una tecnología y al igual que otras, no están exentas de efectos no deseados. La aplicación de las NGS al cribado neonatal plantea desafíos prácticos, financieros y éticos.

En el artículo se describe brevemente, para el profesional no familiarizado con las NGS, la técnica de secuenciación genómica y la interpretación de resultados o como convertir los datos de la secuencia de ADN en una información clínicamente útil. Se examina también el grado de cumplimiento de los criterios para la evaluación de cualquier prueba genética que son su validez analítica (sensibilidad, especificidad), su validez clínica y su utilidad clínica. El respeto de los aspectos éticos, legales y sociales (AELS) asociados, se comentará en la Parte II del artículo. Este análisis proporciona elementos para reflexionar sobre su potencial y limitaciones.

A continuación, se aborda el tema de los costos reales de la secuenciación genómica que suelen reflejar únicamente los de los componentes del equipo y los consumibles sin incluir los costos del proceso de consentimiento informado, el procesado de las muestras, el de los datos bioinformáticos y su análisis, la interpretación de la secuencia, la verificación de variantes, la realización del informe, el almacenamiento de datos y el asesoramiento genético pre y post prueba. Su aplicación a un programa de cribado neonatal de salud pública requeriría además un estudio de coste efectividad ya que al financiarse con recursos colectivos debe justificarse en términos de justicia distributiva.

El siguiente desafío es la gestión, almacenamiento y protección del aluvión de datos que generan las NGS, que requieren una importante estructura computacional y de almacenamiento incluyendo el desarrollo de infraestructuras de cloud computing, se contempla por lo tanto la realidad de sus elevados costos, ya que, si bien los de la secuenciación han descendido espectacularmente, no lo han hecho al mismo ritmo los de los equipos informáticos y de almacenamiento de datos. El almacenamiento de la información genética plantea cuestiones que van desde la gobernanza y la protección de la privacidad, a la estabilidad y accesibilidad de los datos (Grupo de trabajo en gestión de datos genómicos. 2015). Por otra parte, irán emergiendo nuevas tecnologías secuenciadoras que proporcionen datos mejores y más precisos a costes cada vez más bajos, por lo que es posible que la primitiva idea de secuenciar el recién nacido y guardar la secuencia a lo largo de su vida para irla reinterpretando quizás no tenga mucho sentido y sea más eficiente y menos costoso resecuenciar a la persona cuando sea relevante. En el contexto de los menores, el respeto por su privacidad, derecho a no saber y autonomía para dar su consentimiento cuando se alcance la edad legal sugieren además que es prematuro almacenar la secuencia para futuros interrogantes (Howard CH et al. 2015).

El último apartado del artículo está dedicado al uso de las NGS en el recién nacido enfermo con finalidades diagnósticas y en el recién nacido sano con finalidades de salud pública (cribado neonatal universal), su potencial y limitaciones. Para este análisis se profundiza, entre otros estudios, en los resultados de los 4 proyectos subvencionados por el consorcio Newborn Sequencing in Genomic Medicine and PublicHealth (NSIGHT) de EE.UU. Tres de los proyectos incluyeron recién nacidos sanos y enfermos, Nexus, BabySeq y NBSeq. El cuarto proyecto estuvo dirigido a niños ingresados en la unidad de cuidados intensivos. (Johnston J et al. 2018)

Considerando todos los elementos de los apartados anteriormente descritos se exponen en el artículo las siguientes conclusiones:

• Las tecnologías de secuenciación masiva han demostrado tener un potencial extraordinario como herramienta diagnóstica.
• El conocimiento del genoma humano es aún incipiente, todavía no se conocen al completo las relaciones gen-enfermedad y el significado de muchas variaciones identificadas en la secuencia.
• La expresión de muchas variantes genéticas está influenciada por un complejo sistema de fuerzas genómicas, epigenéticas y medioambientales que son distintas para cada individuo. Esto significa que las predicciones en base únicamente a la secuencia pueden ser inciertas.
• La interpretación de variantes es especialmente difícil si el individuo secuenciado no tiene síntomas clínicos como son la inmensa mayoría de recién nacidos.
• La falta de datos respecto a la validez analítica y clínica de las NGS como prueba predictiva constituye un desafío significativo para el uso de la secuenciación masiva en el cribado neonatal. Se sabe muy poco acerca del valor positivo o negativo predictivo en población asintomática cuya probabilidad de enfermedad es a priori muy pequeña.
• Se espera que los datos genómicos puedan mejorar estrategias preventivas y personalizadas, pero también pueden dar lugar a falsos negativos y aumento de los falsos positivos, con el consiguiente sobrediagnóstico y sobretratamiento.
• La secuenciación genómica o exómica, podría ser usada como prueba de cribado para enfermedades raras que sean detectables únicamente mediante secuenciación potenciando los beneficios de salud pública de los programas actuales, siempre y cuando se superen las dificultades interpretativas para equilibrar la proporción de casos detectados versus falsos positivos. Seleccionando bien las enfermedades, considerando factores como la edad de inicio, gravedad, penetrancia y posibilidades de tratamiento, algunas enfermedades podrían satisfacer los clásicos criterios de Wilson&Jungner y la OMS (Wilson JM and Jungner G 1968) para los cribados poblacionales, pero muchas no.
• El cribado neonatal no debe usarse como un sustitutivo de unos buenos servicios de diagnóstico. Hay un consenso en que en el estado actual de conocimientos, ni la secuenciación genómica completa ni la de paneles de genes extensos, debe ser implementada como cribado neonatal universal, y también en que la secuenciación genómica dirigida a enfermedades concretas en recién nacidos asintomáticos no debe substituir a los programas con los métodos de cribado actuales, sino que debe ser considerada como una ampliación para incluir enfermedades infantiles tratables que no puedan ser diagnosticadas con otros métodos.
• Pero incluso con estas premisas, la introducción de la secuenciación genómica dirigida en el programa de cribado neonatal tendría un gran impacto en la organización y renovación de los centros de cribado. Deberán emprenderse los estudios apropiados para obtener un cuadro realista de los costos y del coste efectividad y considerar los aspectos éticos sociales y legales.
• En base a los conocimientos actuales, el potencial de producir resultados falsos positivos o resultados simplemente ambiguos o no interpretables sobrepasa los potenciales beneficios de la información probabilística que proporcionan las pruebas genéticas, por lo que la secuenciación genómica no dirigida no debe ser recomendada en el ámbito del cribado neonatal.

Referencias:

Pàmpols T et al.  Medio siglo de cribado neonatal en España: evolución de los aspectos éticos, legales y sociales (AELS). Parte I. Aspectos éticos. Rev Esp Salud Pública. 2020; Vol 94: 17 de enero e202101

Nicolás P et al.  Medio siglo de cribado neonatal en España: evolución de los aspectos éticos, legales y sociales (AELS). Parte II, marco legal. Rev Esp Salud Pública 2021; 95; 26 de enero e202101018

Labrador MV et al. Medio siglo de cribado neonatal en España: evolución de los aspectos éticos, legales y sociales (AELS). Parte III. Aspectos sociales. Rev Esp Salud Pública 2021; 95: 26 de enero e202101016

Pàmpols T et al. Cribado neonatal genómico. Perspectiva de la Comisión de ética de la Asociación Española de Genética humana. Parte I. Las tecnologías de secuenciación masiva (NGS) y su aplicación al cribado neonatal. Desafíos y oportunidades. Rev Esp Salud Pública. 2022; 96: 4 de febrero e202202012

Department of Health. Our inheritance our future. Realizing the potential of genetics in the NHS. June 2003

Grupo de trabajo en gestión de datos genómicos. Gestión de datos genómicos con finalidad clínica y de investigación. Instituto Roche 2015

Howard CH et al. endorsed by the European Society of Human Genetics; the P3G International Pediatric Platform; the Human Genome Organization; and the PHG Foundation. Whole-genome sequencing in newborn screening A statement on the continued importance of targeted approaches in newborn screening programs. Eur J Hum Genet 2015; 23: 1593-1600

Johnston J et al. and members of the NSIGHT Ethics and Policy Advisory Board. Sequencing newborns: A call for nuanced use of genomic technologies. In The ethics of sequencing newborns: Recommendations and Reflections, especial report. Hastings Center Report48,nº 4 (2018): S2+ [20 pages]. DOI: 10.1002/hast.874

Wilson J.M. and Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Public health papers nº 34. World Health Organization. Geneva. 1968

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