Amparo Tolosa, Genética Médica News
Investigadores de la Universidad Dongguk, en Seul,han desarrollado unas nanopartículas con el sistema de edición del genoma CRISPR-Cas9 que son capaces de modificar in vivo las células nerviosas y aliviar los síntomas del Alzhéimer en un modelo en ratón.
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la pérdida progresiva de la memoria junto con otras funciones. El riesgo a desarrollar enfermedad de Alzhéimer aumenta con la edad, por lo que, ante el incremento en la esperanza de vida que se ha producido en gran parte del mundo, se espera que el número de afectados aumente significativamente en los próximos años. Esta situación hace imperante la investigación de aproximaciones terapéuticas a la enfermedad.
El sistema de edición del genoma CRISPR se ha presentado como una herramienta de gran potencial en el tratamiento de las enfermedades genéticas, especialmente aquellas en las que las células a modificar constituyen un reservorio fácilmente accesible. En este sentido las células nerviosas, como aquellas que se ven afectadas por el Alzhéimer, ofrecen un reto adicional para la edición del genoma. Las neuronas son células diferenciadas que no se dividen y su difícil acceso complica cualquier intento de que los componentes de cualquier sistema de edición del genoma lleguen al ADN, localizado en su núcleos celulares.
El equipo de investigadores de la Universidad de Dongguk en Seul ha abordado con éxito la modificación in vivo de las células nerviosas en un modelo en ratón de Alzhéimer. Para hacer llegar la terapia a las células diana, los investigadores diseñaron unos complejos nanoscópicos compuestos por un péptido anfifílico (caracterizado por tener un extremo polar soluble en agua y un extremo hidrofóbico) y los componentes del sistema CRISPR (una enzima que corta el ADN y un ARN guía que la posiciona en la posición correcta del ADN). La adición del péptido a los componentes del sistema CRISPR llevaba a la formación de complejos esféricos que pueden atravesar la membrana de las células neuronales.
Los componentes CRISPR utilizados en el estudio estaban dirigidos a inhabilitar el gen Bace1, que codifica para una enzima necesaria para la producción de los péptidos beta-amiloide, que cuando se acumulan constituyen uno de los rasgos típicos de la patología de la enfermedad de Alzheimer.
Los investigadores inyectaron los nanocomplejos en la corteza cerebral de ratones y observaron una disminución en la expresión de Bace1 en los animales tratados, respecto a los animales control y no detectaron inflamación o toxicidad, lo que apuntaba a que su utilización podría tener una relevancia terapéutica.
Una vez confirmada la efectividad de la estrategia para reducir la expresión de Bace1, los investigadores utilizaron la misma aproximación para evaluar su efecto en ratones modelo para el Alzhéimer. Para ello, inyectaron los nanocomplejos en el hipocampo, un área cerebral relacionada con la memoria, de los ratones modelo. El equipo observó que el tratamiento reducía la acumulación de placas de proteína beta-amiloide y los animales mostraban mejoras en su ejecución de tareas y otros rasgos observados en el modelo animal.
Los resultados del trabajo plantean una estrategia de edición del genoma basada en CRISPR como potencial tratamiento frente a la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo todavía es pronto para hablar de un ensayo clínico en pacientes. De momento, los investigadores han demostrado que es posible modificar el ADN de neuronas in vivo en ratones modelo para la enfermedad. Por delante queda optimizar el sistema para estimar las dosis más adecuadas y desarrollar sistemas de administración a las células diana, así como evaluar sus efectos a largo plazo y confirmar su seguridad, puesto que no hay que olvidar que la edición del genoma sería irreversible.
Referencia: Park H, et al. In vivo neuronal gene editing via CRISPR–Cas9 amphiphilic nanocomplexes alleviates deficits in mouse models of Alzheimer’s disease. Nat Neuros. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41593-019-0352-0
