Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores del Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias han desarrollado una nueva técnica para investigar la función de los genes en organoides de cerebro. La técnica combina la capacidad para introducir mutaciones específicas del sistema CRISPR con un método de etiquetado molecular que permite identificar a las células derivadas de la célula modificada.

Mediante la aproximación, denominada CRISPR-LICHT (donde LICHT hace referencia a Trazado de Linajes a Resolución Celular en Tejido Heterogéneo) los investigadores han tenido la oportunidad de analizar de forma tridimensional y de forma sistemática, el efecto de 173 genes en la regulación del tamaño cerebral. Hasta el momento, los modelos de estudio disponibles para estudiar desarrollo cerebral y microcefalia –cultivos de células y modelos en ratón – no permitían realizar rastreos para la función de múltiples genes.

Con la combinación de CRISPR-LICHT y organoides de cerebro que reproducen diversas características del crecimiento cerebral, los investigadores han  conseguido sobrepasar la falta de modelos y desarrollar un método para investigar la función cerebral a través de la inactivación génica.

El equipo ha inactivado 173 genes candidatos para la microcefalia en organoides cerebrales y ha analizado los efectos de la falta de función de cada uno de ellos sobre la viabilidad o crecimiento. De este modo han encontrado que 25 de los genes candidatos están implicados en la regulación del tamaño cerebral, algunos de ellos vinculados a rutas moleculares no relacionadas previamente con la microcefalia.

Para comprobar el potencial de la estrategia, los investigadores han analizado en mayor detalle el papel de uno de los genes candidatos, IER3IP1, que codifica para una proteína implicada en la respuesta a proteínas mal plegadas y han determinado que la falta de función de la proteína afecta al desarrollo de los organoides a través de sus efectos sobre la actividad del retículo endoplásmico y rutas de secreción relacionadas.  El equipo ha identificado también un fármaco que actúa sobre la respuesta celular a la presencia de proteínas mal plegadas en la que interviene IER3IP1 y han encontrado que induce una recuperación de los organoides sin función para este gen.

Los resultados del trabajo proporcionan una herramienta de gran interés para investigar la función de los genes en organoides tridimensionales, tanto de cerebro como en otros tejidos. “Estamos muy emocionados de informar de que ahora podemos realizar rastreos genéticos de forma rutinaria en sistemas complejos de organoides”, señala  Jürgen Knoblich, investigador en el Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias y la Universidad Médica de Viena, así como director del trabajo. “El método puede ser aplicado a otros modelos organoides y a cualquier enfermedad que pueda afectar a la formación de los órganos. Es una aproximación completamente nueva para analizar desórdenes cerebrales y tiene un increíble potencial a futuro  ya que podría ser aplicada a cualquier enfermedad cerebral,  incluso el autismo”.

Referencia: Esk C, et al. A human tissue screen identifies a regulator of ER secretion as a brain size determinant. Science. 2020. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.abb5390

Fuente: A groundbreaking genetic screening tool for human organoids. https://www.imba.oeaw.ac.at/research-highlights/a-groundbreaking-genetic-screening-tool-for-human-organoids/

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