La cromotripsis es un evento celular, descrito normalmente en el contexto del cáncer, que consiste en la fragmentación masiva y reorganización de uno o más cromosomas en una célula. A pesar de ser un fenómeno poco conocido, estos días ha recibido gran atención en los medios debido a la publicación de un trabajo en el que se muestra la curación espontánea de una paciente con síndrome de WHIM como consecuencia de un suceso de cromotripsis.
El síndrome de WHIM es una enfermedad autosómica dominante extremadamente rara caracterizada por las diferentes manifestaciones que le dan nombre: múltiples verrugas (warp en inglés), hipogammaglobulinemia, infecciones recurrentes y mielocatexis, esto es, la retención de neutrófilos maduros en la médula ósea, que causa neutropenia, o disminución de neutrófilos en la sangre. El síndrome está causado por mutaciones en el receptor de quimiocinas (señales químicas de atracción liberadas por las células) CXCR4. En los pacientes una de las copias está alterada, creando una versión hiperactiva del receptor, lo que entre otras cosas hace que los neutrófilos se queden en la médula ósea.
En el trabajo, publicado en Cell, los investigadores, dirigidos por Philip M. Murphy, del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), en EE.UU., indican que la paciente había participado en 1964 en el estudio en el que se había descrito por primera vez el síndrome de WHIM. Varias décadas después, la paciente contactó con el NIAID, con el objetivo de que se evaluara su caso, y el de dos de sus hijas que presentaban la manifestación clásica del síndrome y fueron diagnosticadas del mismo. La paciente declaró que en los últimos 20 años no había tenido infecciones graves recurrentes ni verrugas. Además, al ser analizados, sus niveles de neutrófilos resultaron normales, lo que llevó a los investigadores a concluir que se había producido una remisión de la enfermedad.
Para investigar cuál había sido el mecanismo que había llevado a la curación del síndrome en la paciente, el primer paso fue evaluar todos los conteos de leucocitos de la sangre disponibles para la paciente. De este modo, se observó que aunque clínicamente estaba curada, hematológicamente hablando, la paciente era un mosaico con niveles recuperados para algunas poblaciones celulares y deficiencia en otras, como los linfocitos B y T.
Al analizar el ADN de la paciente, los investigadores encontraron que, aunque las 2 hijas eran portadoras de la mutación en el gen CXCR4, dos muestras independientes de sangre total de la madre, en las que las poblaciones de leucocitos mayoritarias eran monocitos y neutrófilos (las poblaciones con niveles restaurados), dieron negativo para la mutación. Sin embargo, muestras de ADN de mucosa bucal y cultivo de fibroblastos de la piel sí tenían las mutaciones en heterocigosis, lo que hizo pensar a los investigadores que había ocurrido una reversión génica. El análisis citogenético de células de la médula ósea indicó la presencia de reorganizaciones cromosómicas, así como la pérdida de una región del cromosoma 2 en la que se encontraba el gen CXCR4 mutado, así como 163 genes adicionales. Esto hacía que la mutación en el gen CXCR4 con la que había nacido la paciente no fuera detectada en el ADN obtenido de los neutrófilos de la sangre. Posteriormente, un análisis más preciso mediante secuenciación del genoma completo reveló que el cromosoma resultante de la reorganización estaba formado por casi 20 piezas diferentes organizadas al azar, de la forma característica de las cromotripsis.
Las evidencias obtenidas del análisis genético y experimentos en un modelo de ratón confirmando el papel del gen CXCR4 sugieren que una célula madre hematopoyética de la paciente sufrió un proceso de cromotripsis cuando tenía entre 20 y 40 años y repobló de forma significativa el linaje mieloide, del que derivan los tipos celulares implicados en la enfermedad, pero no el linfoide. Esta es la primera vez en la que se observa que la cromotripsis, un fenómeno celular catastrófico, puede derivar en un beneficio clínico como la remisión de una enfermedad y uno de los pocos casos en los que ocurre en una célula todavía capaz de diferenciarse, indican los autores. Normalmente, tiene lugar en una única célula y si ésta muere el suceso pasa desapercibido. No obstante, en ciertas ocasiones, si la reorganización le confiere a la célula una ventaja selectiva, la población originada puede amplificarse bien con características típicas del cáncer, bien como en este caso único, proporcionando una cura para un síndrome que afecta al individuo que sufre la cromotripsis.
Más allá del resultado excepcional obtenido en la paciente, consecuencia de un fenómeno ocurrido en una única célula, los resultados del estudio proporcionan una importante información sobre la función de CXCR4, ya que los modelos en ratón sugieren que su parcial inactivación podría tener gran utilidad para promover la implantación de los injertos de células madre hematopoyéticos tras un trasplante.
Referencia: McDermott DH, et al. Chromothriptic Cure of WHIM Syndrome. Cell. 2015 Feb 4. pii: S0092-8674(15)00016-1. doi: 10.1016/j.cell.2015.01.014.
