Los análisis o estudios de asociación del genoma completo en los que se compara la variación genética entre pacientes para una determinada patología o rasgo y personas que no la tienen, han aportado hasta la fecha resultados modestos en el caso de los trastornos del espectro autista (TEA): un puñado de genes candidatos en los que la presencia de mutaciones explica alrededor de un 5% de los casos. Un gran avance, pero todavía insuficiente.

En un intento de mejorar la caracterización molecular del autismo, un fenotipo extremadamente complejo con manifestaciones a lo largo de un amplio espectro, investigadores de la Universidad John Hopkins han desarrollado una nueva aproximación para identificar los genes participantes, basada en analizar familias en las que más de una mujer presenta autismo.

Por razones no conocidas, los trastornos del espectro del autismo se presentan de forma más frecuente en hombres que en mujeres. Además, en las mujeres los síntomas suelen ser más graves y los hermanos de las afectadas presentan mayor riesgo a desarrollar autismo que los de los afectados.

Los investigadores hipotetizaron que las mujeres tienen un umbral más elevado que los hombres para tolerar la suma de factores hereditarios que dan lugar a los TEA. De este modo, analizando familias con un elevado riesgo, esto es con dos o más mujeres afectadas por TEA, aumentaría la capacidad para detectar los genes implicados en el trastorno. “En Genética, todos creemos que hay que secuenciar sin fin antes de poder encontrar algo,” indica Aravinda Chakravarti, director del trabajo. “Yo creo que a quien se secuencia es igual de importante – si no más- que cuánta gente es secuenciada.”

El equipo de Chakravarti analizó los exomas completos de 13 mujeres de familias diferentes con estas características e identificaron 18 genes candidatos, de los que al menos cuatro resultaban particularmente interesantes para ejercer un papel en el autismo: CYFIP1, DLG1, PKXNA3 y CTNND2.

A continuación, los investigadores evaluaron el papel de uno de ellos, CTNND2 en su relación con el TEA. En primer lugar, observaron un exceso de variantes deletéreas de pérdida de función de CTNND2 en mujeres con autismo. Además, encontraron que no sólo la expresión del gen CTNND2 es elevada en el cerebro fetal, sino que también está correlacionada con otros genes implicados en autismo, así como con genes implicados en remodelación de la cromatina. Por último, los estudios funcionales apuntan a que CTNND2 es importante para la dinámica del citoesqueleto neuronal y la formación de espinas dendríticas.  Aunque las mutaciones en CTNND2 relacionadas con el autismo son muy raras, la identificación de este gen en relación con el trastorno supone una pieza más en el rompecabezas que supone para los investigadores.

El grupo de Chakravarti investiga ahora las funciones de los otros genes identificados en el estudio y planea utilizar la misma estrategia para ampliar el estudio e incluso aplicarla a otras enfermedades. “Hemos demostrado que incluso para enfermedades genéticamente complicadas, las familias que tienen una presentación extrema son muy informativas para identificar los genes responsables y sus funciones,” afirma Chakravarti.

Referencia: Turner TN, et al. Loss of δ-catenin function in severe autism. Nature. 2015 Mar 25. doi: 10.1038/nature14186.

Fuente: http://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/new_autism_causing_genetic_variant_identified