Amparo Tolosa, Genética Médica News

Un estudio genómico acaba de revelar la existencia de diferencias genéticas entre los defectos cardiacos congénitos sindrómicos y no sindrómicos. Además, el trabajo identifica la causa genética de tres nuevos desórdenes cardiacos congénitos.

Los defectos cardiacos congénitos constituyen el tipo de defecto más común en el momento del nacimiento y se caracterizan por la presencia de alteraciones en la estructura del corazón, en las paredes interiores, en las válvulas o en las arterias y venas que transportan sangre al corazón o al resto del cuerpo.

Dentro de los defectos cardiacos congénitos se puede distinguir entre aquellos no sindrómicos (aproximadamente un 90% de los casos), en los que el único rasgo es la alteración estructural cardiaca, y las formas sindrómicas, en las que además de los defectos en el corazón se manifiestan otros problemas del desarrollo. Estudios previos indicaban que las formas sindrómicas podían ser causadas por mutaciones de novo,  no heredadas de los padres, pero esta información no había sido todavía confirmada.

Para detectar una posible diferente estructura genética entre ambas formas de los defectos cardiacos congénitos, los investigadores secuenciaron el exoma o parte del genoma que codifica para proteínas, en 610 niños con defectos cardiacos congénitos sindrómicos y 1.281 niños con defectos cardiacos no sindrómicos, así como el de sus progenitores. Entonces analizaron las variantes encontradas en genes relacionados con los defectos cardiacos y evaluaron si habían sido heredadas de los padres o no.

Los resultados muestran un aumento de variantes de novo, no transmitidas por los padres, en el caso de aquellos niños con defectos cardiacos congénitos síndromicos. Paralelamente, en el caso de los niños con defectos cardiacos congénitos no sindrómicos lo que se observó fue un enriquecimiento de variantes heredadas de los padres.

Esto indica, por una parte, que los pacientes con defectos cardiacos congénitos sindrómicos presentan mutaciones espontáneas, ocurridas de forma aislada en la formación de alguno de los gametos de los progenitores, o en etapas tempranas de su desarrollo, que no están presentes en sus padres. Por otra, apuntan a que en el caso de las personas con defectos cardiacos congénitos no sindrómicos, las causas genéticas de la enfermedad suelen ser transmitidas por los padres, aunque estos estén sanos. Aunque serán necesarios más estudios para poder estimar de forma más precisa dicha probabilidad. Esta información podría ser relevante para los padres de niños afectados por defectos cardiacos congénitos, ya que la probabilidad de tener otro hijo con la misma condición sería mayor en el caso de aquellos que han tenido un hijo con la forma no sindrómica.

“La investigación muestra por primera vez que los defectos congénitos del corazón son a menudo una cuestión de herencia genética,” señala Jeremy Pearson, director médico en la British Heart Foundation, organización que financió parte del proyecto. “En el futuro como resultado directo de esta investigación, los médicos podrán ser capaces de ofrecer asesoramiento mucho más claro a las familias en las que uno de los miembros tienen una enfermedad congénita del corazón.”

“Estudios previos han apuntado a la posibilidad de que los defectos congénitos del corazón no sindrómicos podrían ser causados por variantes génicas heredadas, pero esta es la primera vez que somos capaces de mostrarlo con evidencias estadísticas,” indica Marc-Phillip Hitz, investigador del Instituto Sanger y primer firmante del trabajo. “Ahora sabemos que algunos de los factores causales de la enfermedad son heredados de los padres sanos, lo cual será extremadamente útil para diseñar estudios futuros de los defectos cardiacos congénitos no sindrómicos, para ayudar a entender qué causa la enfermedad.”

El análisis genómico del estudio también permitió identificar tres desórdenes con defectos cardiacos congénitos sindrómicos, causados por mutaciones de novo en los genes CHD4, CDK13 y PRKD1. En conjunto, estos tres genes aumentan el rendimiento diagnóstico de los defectos cardiacos sindrómicos causados por mutaciones de novo en un 13%

Los investigadores señalan en el trabajo que el tamaño de las muestras actuales tiene un poder estadístico limitado para detectar nuevos desórdenes cardiacos congénitos sindrómicos. Dado el papel de las mutaciones de novo, sería necesario aumentar los sets de datos disponibles 20 veces. En el caso de los defectos cardiacos congénitos sindrómicos, puesto que en muchos casos las mutaciones pueden tener penetrancia incompleta, y no llevar a que una condición se manifieste, el número de muestras necesario para identificar nuevos componentes genéticos asociados, podría ser mayor. “La colaboración internacional y compartir los datos será esencial para conseguir un conocimiento más profundo de la arquitectura genética de los defectos cardiacos congénitos,” concluyen los autores.

Referencia: Alejandro Sifrim and Marc-Phillip Hitz et al. Distinct genetic architectures for syndromic and nonsyndromic congenital heart defects identified by exome sequencing. Nat Genet. 2016.DOI: 10.1038/ng.3627

Fuente: Largest genomic study of heart disease in children reveals inherited genetic roots and new disorders. http://www.sanger.ac.uk/news/view/largest-genomic-study-heart-disease-children-reveals-inherited-genetic-roots-and-new