Amparo Tolosa, Genotipia

Las células disponen de mecanismos de degradación de las proteínas, que se encargan de eliminar aquellas proteínas que ya no son necesarias, han dejado de ser funcionales o están mal plegadas y podrían acumularse en el interior de la célula. Estos mecanismos promueven un ambiente “saludable” en el interior de la célula y resultan críticos para la regulación, en tiempo y espacio, de los diferentes procesos que tienen lugar en las células. No es de extrañar entonces que la alteración de los sistemas de degradación de proteínas esté relacionada con diversas enfermedades, incluido el cáncer.

Un estudio reciente del IRB Barcelona acaba de demostrar el importante papel de la alteración de los mecanismos de degradación de proteínas en la aparición de un tumor. A través del análisis de más de 7 000 tumores, el equipo de investigadores dirigido por Nuria López-Bigas y Abel González-Pérez ha detectado múltiples mutaciones que podrían permitir a las proteínas oncogénicas escapar del control de uno de los mecanismos de degradación de proteínas más importantes: el sistema ubiquitina proteasoma.

El sistema ubiquitina proteasoma permite degradar de forma selectiva las proteínas. Su funcionamiento básico transcurre en dos pasos: en el primero, las proteínas que van a ser degradadas son etiquetadas con el péptido ubiquitina, mientras que en el segundo las proteínas marcadas son reconocidas y digeridas en sus componentes.

El equipo de investigadores del IRB Barcelona ha desarrollado herramientas bioinformáticas para detectar mutaciones en los dos elementos que proporcionan especificidad al sistema ubiquitina proteasoma: las enzimas ubiquitina ligasas E3, que reconocen las proteínas que van a ser degradadas, y los degrones, que son las secuencias de reconocimiento que utilizan las ligasas E3 para reconocer las proteínas a degradar.

Una vez desarrolladas las herramientas de búsqueda, los investigadores han analizado el ADN de más de 7 000 muestras de tumores y líneas celulares, encontrado numerosos ejemplos de mutaciones somáticas en los genes responsables de ligasas E3 y en los degrones. El equipo ha estimado que estas alteraciones representan al menos un 10% de las mutaciones directoras en los tumores primarios.

Los resultados del trabajo proporcionan información que podrá ser utilizada en futuros estudios experimentales que evalúen en detalle la implicación y contribución exacta de las diferentes mutaciones en el desarrollo del cáncer. Además, estos resultados podrían tener aplicaciones en el desarrollo de tratamientos frente al cáncer. Los investigadores han destacado que la inhibición de las oncoproteínas que muestran alteraciones en su sistema de degradación podría ser una estrategia terapéutica a considerar en futuros ensayos. “La idea consiste en inhibir de modo específico una oncoproteína cuyo nivel en la célula es excesivo debido al fallo en su mecanismo de degradación mediado por ubiquitina. Este paradigma permitiría ampliar el espectro de pacientes que podrían beneficiarse de las terapias que actualmente están aprobadas para su uso clínico, o que se encuentran en ensayos clínicos”, señala Francisco Martínez-Jiménez, investigador del IRB Barcelona y primer autor del trabajo.

Referencia: Martínez-Jímenez F, et al. Systematic analysis of alterations in the ubiquitin proteolysis system reveals its contribution to driver mutations in cancer. Nature Cancer. 2019. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s43018-019-0001-2

Fuente: Investigadores del IRB Barcelona analizan cómo las alteraciones en el sistema de degradación de proteínas actúan en la generación de tumores. https://www.irbbarcelona.org/es/news/investigadores-del-irb-barcelona-analizan-como-las-alteraciones-en-el-sistema-de-degradacion-de

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