Amparo Tolosa, Genética Médica News

Dos recientes trabajos acaban de identificar una familia de genes, exclusiva de humanos, relacionada con el aumento del tamaño cerebral en nuestra especie: los genes NOTCH2NL, surgidos en el linaje humano como una duplicación parcial del gen NOTCH2, interaccionan con la ruta molecular mediada por NOTCH2 para producir un mayor número de neuronas durante el desarrollo embrionario.

Uno de los rasgos más notables del ser humano es el cerebro. 100.000 millones de neuronas en una masa de aproximadamente kilo y medio de peso controlan las funciones vitales para nuestro organismo, coordinan nuestros movimientos, y son responsables de nuestra capacidad para sentir emociones, comunicarnos, razonar y pensar.

Una característica que llama especialmente la atención de nuestro cerebro es su tamaño.  El cerebro humano es mayor de el que se esperaría según el tamaño de nuestro cuerpo, si tenemos en cuenta las otras especies de mamíferos. La mayor parte de este volumen corresponde al córtex cerebral, precisamente la región responsable de gran parte de los rasgos que definen a la especie humana. El córtex cerebral se encarga de la percepción sensorial, el aprendizaje y la memoria, la comunicación y el lenguaje, la coordinación de movimientos…

El incremento en el tamaño y complejidad  de la corteza cerebral humana se produjo a lo largo de miles de años, durante la evolución hacia la que hoy es nuestra especie y se considera que tuvo un importante papel en la adquisición de muchas de las funciones cognitivas propias de la especie humana. Los dos estudios proporcionan evidencias del papel que podrían haber jugado los genes NOTCH2NL en este proceso.

Los genes NOTCH2NL  resultan muy interesantes a nivel evolutivo. El primero de los trabajos, en el que participan investigadores de la Universidad UC Santa Cruz y la Universidad de Ámsterdam,  analiza los orígenes de los genes NOTCH2NL , revela que estos genes están presentes y activos únicamente en la especie humana y sugiere un papel de los mismos en la diferenciación de las células progenitoras de las que derivan las neuronas corticales.

A partir de la comparación con el ADN de otros primates, los investigadores estimaron la historia evolutiva del primer gen NOTCH2NL, su aparición como una duplicación parcial del conocido gen NOTCH2 y los diversos eventos de reorganización y reparación que llevaron a la presencia exclusiva de tres genes NOTCH2NL funcionales en el linaje humano.

El equipo, dirigido por David Haussler, del Instituto de Genómica de la Universidad de California Santa Cruz observó también que los genes NOTCH2NL se expresan en el córtex cerebral en desarrollo, especialmente en las células de la glía radial, células con un papel relevante en la expansión del córtex cerebral humano.

Por último, para determinar la posible función de NOTCH2NL los investigadores llevaron a cabo diversos experimentos de ganancia o pérdida de función. De este modo observaron que  la expresión de NOTCH2NL en organoides de células progenitoras nerviosas de ratón llevaba a un retraso en la diferenciación de estas células y la inactivación de NOTCH2NL en organoides de células corticales humanas derivaba en una diferenciación prematura de las células y un menor volumen de los organoides obtenidos.

El papel de NOTCH2NL en el mantenimiento y diferenciación de las células progenitoras corticales se confirma con los resultados del segundo trabajo. En éste, un equipo dirigido por Pierre Vanderhaeghen, profesor en la Universidad de Bruselas, describe la identificación de 35 genes duplicados en el genoma del linaje de los homínidos que se expresan durante el desarrollo de la corteza cerebral. Dentro de estos genes, los investigadores destacan los genes de la familia NOTCH2NL2 por su capacidad para promover el mantenimiento de las células progenitoras de esta región cerebral.  El equipo observó que NOTCH2NL2 activa la ruta molecular Notch y favorece la expansión de las células madre responsables de producir las neuronas de la corteza cerebral, lo que en última instancia se traduce en la producción de más neuronas.

“De una célula madre se pueden regenerar dos células progenitoras, dos neuronas o una célula madre progenitora y una neurona”, indica Vanderhaeghen. “Lo que hace NOTCH2NL es desviar la decisión ligeramente hacia la regeneración de progenitoras, que después pueden hacer más neuronas. Es un efecto pequeño que tiene grandes consecuencias después, como ocurre a menudo con la evolución”.

La duplicación de genes es uno de los principales mecanismos evolutivos que permiten la aparición de nuevas funciones génicas y puede contribuir a la expansión de ciertas características. Hasta el momento este mecanismo no había sido estudiado en detalle en relación al desarrollo de la corteza cerebral en nuestra especie pero los nuevos descubrimientos en relación a NOTCH2NL2 sugieren que estos genes podrían haber tenido un papel muy relevante en la expansión de la corteza cerebral humana.

“Lo que es emocionante es que la ruta de señalización Notch es la más antigua de las muchas rutas de señalización conservadas que controlan el desarrollo del embrión y se puede encontrar en cualquier animal,” señala Vanderhaeghen. “Y todavía hay una innovación reciente de esta ruta, específica del linaje humano, a través de NOTCH2NL.”

Los genes NOTCH2NL se localizan en una región del genoma conocida por su relación con el tamaño cerebral, denominada 1q21.1. Las deleciones de esta región producen microcefalia, mientras que las duplicaciones dan lugar a macrocefalia.  El equipo de Haussler reanalizó las variaciones en el número de copias de la región 1q21 en 11 pacientes con microcefalia o macrocefalia asociadas a esta región y encontró que en los casos de microcefalia se producía una deleción de genes NOTCHNL2 y en los casos de macrocefalia existía una duplicación. Estos resultados apoyan la participación de NOTCHNL2 en la regulación del tamaño cerebral.

Los investigadores reconocen que todavía queda mucho por saber sobre los genes NOTCH2NL y el aumento en tamaño y complejidad del cerebro humano. El equipo de Haussler planea estudiar el papel de estos genes en estadios más avanzados del desarrollo cortical, mientras que Vanderhaeghen y colaboradores planean seguir identificando genes específicos del linaje humano localizados en regiones duplicadas o relacionadas con enfermedades del cerebro, que puedan tener un papel importante en el desarrollo cerebral.

En cualquier caso, los resultados del trabajo nos acercan un poco más hacia saber cómo ha evolucionado el cerebro humano y cómo ha sido posible adquirir algunas de las funciones cognitivas no presentes en otras especies.

Investigación original:

Fiddes IT, et al. Human-Specific NOTCH2NL Genes Affect Notch Signaling and Cortical Neurogenesis. Cell, 2018; 173 (6): 1356 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.051

Suzuki IK, et al. Human-Specific NOTCH2NL Genes Expand Cortical Neurogenesis through Delta/Notch Regulation. Cell, 2018; 173 (6): 1370 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.067

Fuente: Meet NOTCH2NL, the human-specific genes that may have given us our big brains. https://ucscgenomics.soe.ucsc.edu/meet-notch2nl-the-human-specific-genes-that-may-have-given-us-our-big-brains/