Detección del cáncer en sangre a partir de los patrones de fragmentación del ADN tumoral circulante

Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de la Universidad Johns Hopkins han desarrollado una prueba que detecta la presencia de siete tipos diferentes de cáncer a partir de una muestra de sangre. La prueba analiza los patrones de los fragmentos de ADN libre en plasma y diferencia aquellos que proceden de las células tumorales.

 

biopsias líquidas
Las biopsias líquidas consisten en detectar el ADN tumoral presente en fluidos biológicos, normalmente para obtener información sobre tumor original.

 

En los últimos años, las biopsias líquidas se han convertido en una de las aproximaciones más prometedoras en el campo de la oncología. Este tipo de pruebas analiza la presencia de células tumorales o de ADN tumoral en diferentes fluidos biológicos y permite obtener una aproximación de lo que ocurre en el tumor primario del paciente.

Consecuentemente, la comunidad científica ha puesto un gran interés en optimizar la detección y análisis del ADN tumoral circulante y numerosos equipos han desarrollado pruebas para monitorizar el progreso o remisión del cáncer a partir de muestras de sangre, con mayor o menor precisión. La detección y diagnóstico del cáncer, sin embargo, resultan más complejos, ya que a las limitaciones técnicas que supone diferenciar la porción de ADN tumoral del resto de ADN presente en plasma, ya de por sí bajo, se añade que la mayor parte de los estudios con biopsias líquidas en cáncer están basados en la detección de mutaciones o patrones de metilación propios de las células tumorales y no todos los pacientes presentan cambios que pueden ser detectados.

Frente a la detección de cambios específicos han surgido diferentes estrategias. Una de ellas es analizar el tamaño de los fragmentos de ADN circulante en sangre. El razonamiento que subyace bajo esta aproximación es que el empaquetamiento del ADN en los nucleosomas  es diferente en las células tumorales respecto a las células normales. Así, cuando las células mueren y su ADN es fragmentado como parte del proceso de muerte celular, el tamaño de los fragmentos de ADN resultantes dependerá de cómo estaba empaquetado y compactado.

La nueva prueba de detección del ADN que presenta el equipo de investigadores de la Universidad Johns Hopkins, denominada DELFI, utiliza una estrategia basada en la evaluación de los patrones de fragmentación del ADN libre en sangre que combina secuenciación masiva y aprendizaje de máquinas.

“Por diversas razones el genoma del cáncer está desorganizado en cuanto a cómo está empaquetado, lo que significa que cuando las células del cáncer mueren liberan su ADN de forma caótica en el torrente sanguíneo”, señala Jillian Phallen, investigadora postdoctoral en el Centro Kimmel del Cancér de la Universidad Johns Hopkins. ”Examinando el ADN libre DELFI ayuda a identificar la presencia del cáncer detectando anomalías en el tamaño y cantidad del ADN en diferentes regiones del genoma basado en cómo está empaquetado”.

En un primer experimento los investigadores obtuvieron muestras de sangre de personas 30 sanas y 8 pacientes con cáncer de mama y extrajeron el ADN tumoral circulante presente de las mismas. A continuación, secuenciaron el ADN tumoral circulante mediante técnicas de secuenciación masiva y analizaron los fragmentos obtenidos respecto a las diferentes regiones del genoma. Una vez examinada la fragmentación del ADN de cada muestra tumoral o sana, el equipo modeló mediante aprendizaje de máquinas qué  patrones correspondían a  muestras de pacientes y cuáles a personas sanas.

 

detección del cáncer en sangre
La nueva prueba de biopsia líquida, denominada DELFI, utiliza inteligencia artificial para detectar pacientes con cáncer por medio de la identificación de fragmentación del ADN alterada en sangre. Imagen: Carolyn Hruban.

 

 

El siguiente paso de los investigadores fue comprobar si el modelo utilizado podía ser extrapolado a otros pacientes y controles. Para ello el equipo analizó las muestras de sangre de 215 controles y 208 pacientes con diversos tipos de cáncer (cáncer de mama, de conducto biliar, colorrectal, gástrico, de pulmón, de ovario y pancreático) y evaluó nuevamente los patrones de fragmentación de ADN para cada uno.

Los resultados del trabajo apuntan a que la fragmentación del ADN tiene potencial como biomarcador para el cáncer. Cuando se consideró una especificidad del 98%, el método fue capaz de detectar el cáncer con una media de 73% de éxito. Además, solo se obtuvieron 4 falsos positivos, correspondientes a muestras de personas sanas que dieron resultado positivo para el cáncer.

El rango de efectividad de DELFI varía según el tipo de cáncer, desde 57% de media para el cáncer de mama al 100% en el caso del cáncer de pulmón. Respecto a los diferentes estadios de la progresión del cáncer, la menor capacidad de detección se correspondió con el primer estadio de cáncer, en el que se alcanzó una media de 68%.

Los investigadores señalan que mientras que los perfiles de fragmentación del ADN de las muestras de personas sanas son más homogéneos, las personas con cáncer tienen perfiles más variables. Stephen Cristiano, investigador predoctoral en la Escuela Bloomberg de Salud Pública de la Universidad Johns Hopkins, señala que en los pacientes del cáncer los patrones de fragmentación parecen ser el resultado de mezclas de ADN liberado de células tumorales y células de la sangre y muestran múltiples diferencias respecto a las muestras de controles.

Las biopsias líquidas ofrecen muchas ventajas en cuanto a la toma de muestras y métodos  de laboratorio. No obstante, como cualquier otra prueba, su eficacia en términos de especificidad y sensibilidad debe ser probada antes de plantear su incorporación como prueba habitual. De momento, el trabajo publicado en Nature, es una “prueba de concepto” de que la fragmentación del ADN circulante puede ser evaluada para detectar la presencia del cáncer y los investigadores reconocen que serán necesarios más estudios para validar la técnica y comprobar su eficacia. Si los prometedores resultados continúan, la prueba podría ser implementada en la práctica clínica.

“Estamos animados sobre el potencial de DELFI porque examina un conjunto de características del ADN libre completamente independiente al que ha ofrecido dificultades a lo largo de los años y esperamos trabajar con nuestros colaboradores de todo el mundo para hacer que esta prueba sea disponible a los pacientes”, manifiesta Victor Velculescu, profesor de oncología y director del Programa de Biología del Cáncer en el Centro Kimel del Cáncer de la Universidad Johns Hopkins.

Referencia: Cristiano S, et al. Genome-wide cell-free DNA fragmentation in patients with cancer. Nature. 2019. Doi: https://doi.org/10.1093/molbev/msz077

Fuente: Johns Hopkins Researchers Design New Blood Test That Uses DNA ‘Packaging’ Patterns to Detect Multiple Cancer Types. https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/johns-hopkins-researchers-design-new-blood-test-that-uses-dna-packaging-patterns-to-detect-multiple-cancer-types

 

 

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