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Diferencias en la arquitectura genética entre el sexo masculino y femenino

Elena Bernabeu, Instituto Roslin, Universidad de Edimburgo

 

Las personas del sexo masculino y femenino, aquí definidas como aquellas con una dote cromosómica XY o XX respectivamente, difieren en la incidencia, prevalencia y presentación de gran cantidad de enfermedades y características. Por ejemplo, se han descrito diferencias en enfermedades cardiovasculares, asma, esquizofrenia, autismo, enfermedades autoinmunes y cáncer, entre otras. Más allá de enfermedades y de características sexuales, los sexos también difieren en apariencia y características antropomórficas, siendo la altura y la ratio entre circunferencias de la cintura y la cadera algunos de los ejemplos más claros.

 

diferencias genéticas sexo masculino y femenino
Más allá de la presencia de diferentes cromosomas sexuales, existen diferencias entre ambos sexos en la arquitectura genéticade ciertas enfermedades y características humanas. Ilustración: cromosomas sexuales, responsables de la determinación cromosómica del sexo en la especie humana. Las personas de sexo femenino presentan dos cromosomas X y las personas de sexo masculino únicamente uno. Imagen cortesía de Marta Yerca.

 

Históricamente, estas diferencias han sido atribuidas a un número reducido de genes en el cromosoma Y, así como a hormonas gonadales, es decir, aquellas producidas por las gónadas, siendo estas los testículos en el sexo masculino y los ovarios en el femenino. No obstante, los sexos comparten la mayoría de su contenido genético, abarcando 22 pares de cromosomas autosomas y el cromosoma X, así como la variación genética que lo acompaña. Por esta razón, en los últimos años, se ha puesto un mayor énfasis sobre el rol del genoma compartido en las diferencias observadas.

Los investigadores se han propuesto contestar a las siguientes preguntas: ¿Están las características humanas controladas por los mismos genes en el sexo femenino y el masculino? ¿Tiene la misma variación genética el mismo impacto sobre estas características dependiendo del sexo del portador? En otras palabras, ¿existen diferencias en la arquitectura genética de las enfermedades y características humanas entre el sexo masculino y femenino?

Para ser capaces de contestar estas preguntas, son necesarias grandes cantidades de muestras que permitan discernir nexos entre el genotipo y el fenotipo, es decir, las características y enfermedades observadas.

En este contexto, haciendo uso del consorcio de UK Biobank, que cuenta con alrededor de medio millón de participantes que han sido genotipados y extensamente fenotipados, y aplicando técnicas bioinformáticas y de genética cuantitativa, hemos sido capaces de estudiar diferencias en arquitectura genética entre los sexos en un total de 530 fenotipos.

Nuestro estudio

Empezamos nuestro estudio con un análisis de heredabilidad. La heredabilidad es una medida que busca cuantificar lo heredable que es una característica. Por ejemplo, sabemos que la altura es un fenotipo altamente heredable, pues la altura de los padres está altamente correlacionada con la de los hijos. En otras palabras, la heredabilidad mide la proporción de la variabilidad de un fenotipo que es atribuible a nuestros genes. Por tanto, una diferencia en heredabilidad entre los sexos podría sugerir una diferencia en el control genético de cierta característica humana.

Basándonos en este razonamiento, cuantificamos la heredabilidad de los 530 fenotipos considerados, para cada uno de los sexos por separado y encontramos que, de los 530, 71 presentaban una diferencia significativa entre el sexo masculino y femenino.

Continuamos nuestro estudio calculando correlaciones genéticas, que, como el nombre indica, nos permiten estimar cuan correlacionado está el control genético de cierta característica entre los sexos. Una correlación de 1 indica igual control genético, mientras que una correlación de 0 sugiere un control completamente desigual. Nuestro estudio estimó un total de 69 fenotipos cuyas correlaciones genéticas entre el sexo masculino y femenino diferían significativamente de 1.

Finalmente, realizamos un estudio de asociación genética a nivel genómico (Genome-Wide Association Study, o GWAS). Este análisis nos permite discernir asociaciones entre el fenotipo y el genotipo a nivel de variante genética, así como la cuantificación de estas en forma de efectos genéticos. Realizar GWAS estratificando por sexo nos permite discernir qué variantes genéticas presentan un efecto genético significativamente diferente entre el sexo masculino y femenino. Consecuentemente, las diferencias en efecto sugerirían diferencias en la arquitectura genética de los fenotipos estudiados.

En nuestro estudio realizamos GWAS para cada uno de los 530 fenotipos considerados, y encontramos que 103 de ellos presentaban al menos una variante genética cuyo efecto difería significativamente entre los sexos. El fenotipo con mayor número de variantes genéticas dimórficas fue la ratio entre circunferencias de la cintura y la cadera, con un total de 100.

¿Por qué son importantes estos resultados?

Existen varias razones por las que estos resultados deberían importarnos. Para empezar, estos datos podrían resultar útiles en la búsqueda de los mecanismos biológicos que subyacen diversos fenotipos humanos, y que, además, podrían ser específicos para un solo sexo. Entender estos mecanismos tiene gran importancia para entendernos mejor, y ayudar en el desarrollo de medicina de precisión para ambos sexos.

Otra razón de peso para estudiar estas diferencias es el posible “enmascaramiento” de señales de interés en cada sexo en estudios no estratificados. Esto por ejemplo podría ocurrir si una variante genética presentase un efecto negativo sobre un fenotipo en un sexo y positivo en el otro, de tal manera que al agrupar muestras de diferente sexo este podría “cancelarse”. Para obtener información respecto a la extensión de este fenómeno buscamos variantes significativamente asociadas a un fenotipo en al menos uno de los sexos, que a la vez no presentaban una asociación significativa en un GWAS cuyas muestras no fueron estratificadas. Nuestra búsqueda encontró un total de 176 fenotipos con al menos 1 variante genética enmascarada.

Finalmente, la caracterización de la arquitectura genética sexo-específica podría ayudar a mejorar nuestros modelos de predicción fenotípica en el futuro. Nuestro estudió no encontró mejora significativa en predicción entre un modelo sexo-agnóstico y otro sexo-específico, pero si observamos una tendencia creciente en precisión cuando se utilizó el último. En conjunto, la segunda y la tercera razón sugieren la necesidad de ver más allá de modelos sexo-agnósticos en estudios genéticos.

¿Por qué surgen estas diferencias en arquitectura genética?

¿Qué tienen de especial estas variantes genéticas que presentan diferencias en efecto entre los sexos? Una posible hipótesis es que estén regulando la expresión génica de una manera diferente basándose en el sexo del poseedor – por ejemplo, un cambio alélico podría llevar a un aumento en expresión en el sexo femenino y a una disminución en el mismo en el sexo masculino. Nuestro estudio exploró esta posibilidad, y encontró poca evidencia de diferencias en arquitectura genética siendo traducidas a regulación génica sexo-específica, con mayores muestras siendo necesarias para evaluar este fenómeno adecuadamente.

La exploración de los efectos de estas variantes con efecto sexo-específico sobre la expresión génica, así como las potenciales causas que culminan en su detección, no ha hecho más que empezar. Nos queda un largo recorrido que nos permita conectar nuestros resultados con posibles alteraciones en consecuentes cascadas biológicas, así como discernir si estos son el resultado de interacciones hormonales, o de otros factores que difieran entre los sexos. Gracias al continuo crecimiento de las ciencias ómicas y de la creación de métodos para integrarlas, estamos cada vez más cerca de resolver el misterio que subyace las diferencias entre los sexos.

Referencia: Bernabeu, E., Canela-Xandri, O., Rawlik, K. et al. Sex differences in genetic architecture in the UK Biobank. Nat Genet. 2021.  53, 1283–1289. https://doi.org/10.1038/s41588-021-00912-0

 

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