Amparo Tolosa, Genotipia

Un reciente estudio publicado en Translational Psychiatry propone la existencia de un efecto genético protector en mujeres como una de las causas de la gran diferencia con que la se presentan los trastornos del espectro autista entre ambos sexos biológicos.

Los trastornos del espectro autista o TEA engloban un conjunto de trastornos neurobiológicos del desarrollo, que aparecen de forma temprana durante la infancia y afectan a la comunicación y el comportamiento.

Además de su variación en cuanto al tipo o gravedad con la que se manifiestan los síntomas en los diferentes pacientes, una de las características principales de los TEA es la distinta frecuencia con la que se presentan en ambos sexos biológicos: la frecuencia de TEA en personas de sexo masculino  es aproximadamente cuatro veces mayor que en las personas de sexo femenino. Existen varias teorías para explicar cuál es la base biológica de esta diferencia. No obstante, en la actualidad, se desconoce cuáles son los mecanismos genéticos  responsables de las mismas.

Un reciente estudio del Instituto de Medicina Genómica de la Universidad Wenzhou en China, plantea que las diferencias  en la prevalencia de los trastornos del espectro autista entre sexos podrían ser debidas, en parte, a la existencia de un efecto protector en el sexo femenino que lleva a que las personas de este sexo puedan tolerar un mayor número de alteraciones asociadas a los TEA antes de manifestar los síntomas. Es decir, que su umbral de aparición de la enfermedad sea más alto en cuanto a alteraciones genéticas presentes.

Con el objetivo de aportar evidencias que apoyaran esta hipótesis, los investigadores centraron su trabajo en el análisis de mutaciones de novo en los pacientes de ambos sexos. Estudios previos habían estimado que este tipo de mutaciones, que se encuentran en los afectados pero no en sus progenitores, pueden contribuir a identificar genes de riesgo para los TEA. De hecho, cuando se presentan en región codificante del genoma, las mutaciones de novo contribuyen a resolver entre el 20 y 40% de los diagnósticos de TEA.

A través del análisis de los genomas o exomas de 5 748 tríos (compuestos por  una persona afectada por TEA y sus progenitores)  y 1 991 personas sin TEA, los investigadores estimaron la cantidad de mutaciones de novo  en personas con o sin TEA de ambos sexos biológicos, así como cuáles son los genes afectados por estas mutaciones.

El equipo no encontró diferencias significativas entre ambos sexos para la frecuencia de mutaciones de novo en los exomas o genomas de las personas sin TEA. Sin embargo, al considerar diferentes fenotipos clínicos relacionados con los TEA, los investigadores observaron que las personas de sexo femenino muestran una mayor carga de mutaciones de novo potencialmente funcionales que aquellas de sexo masculino. Este resultado, unido a estudios previos, que indican una mayor frecuencia de cambios deletéreos en el número de copias de fragmentos de ADN en mujeres con TEA, apoya la teoría de que debe existir un efecto protector en los miembros del sexo femenino, que les permita tolerar un mayor número de alteraciones genéticas antes de que se manifieste un TEA. El siguiente paso por resolver era en qué consiste exactamente ese efecto protector genético.

Con el objetivo de conocer mejor las diferencias entre ambos sexos, los investigadores también  evaluaron a qué genes afecta la presencia de las mutaciones de novo identificadas en las personas con TEA. De los 174 genes candidatos encontrados, el equipo observó que las mutaciones de novo encontradas en 23 de ellos solo estaban presentes en personas TEA del sexo femenino, las mutaciones en 91 de los genes solo se encontraban en personas con TEA del sexo masculino y 60 eran compartidas entre ambos sexos.  Además, los investigadores elaboraron redes de interacción entre los genes identificados y obtuvieron información sobre su expresión en diferentes áreas del cerebro que podrá ser utilizada en estudios futuros para validar y determinar el posible impacto de cada gen en el desarrollo de TEA.

Los autores del trabajo plantean que las tres clases establecidas de genes candidatos (presentes en sexo femenino, masculino o en  ambos) podrían explicar algunas de las diferencias  de frecuencia de TEA según el sexo biológico. Como muestra, los investigadores destacan el gen FOXP1, cuyas mutaciones asociadas al TEA únicamente aparecen en personas de sexo masculino. FOXP1 codifica para un factor de transcripción implicado en múltiples funciones cuya actividad en precursores nerviosos es influenciada por la alteración del estrógeno dihidrotestosterona.

Una de las consecuencias prácticas que los investigadores extraen del  trabajo es el factor genético protector en mujeres para el desarrollo del TEA podría llevar a que el diagnóstico de niñas con la enfermedad sea más difícil que el de niños. En este contexto plantean la utilización de criterios diagnósticos diferentes para ambos sexos.

El trabajo realiza un profundo análisis de las mutaciones de novo presentes en la población de personas con TEA y concluye que, si bien debe existir un efecto genético protector, probablemente haya también otros factores genéticos que puedan estar actuando para generar las diferencias respecto a ambos sexos. Los investigadores apuntan como futuras líneas de investigación, el estudio de factores epigenéticos, de variantes genéticas hereditarias o estructurales o de los niveles de ARN mensajero.

Referencia: Zhang Y, et al. Genetic evidence of gender difference in autism spectrum disorder supports the female-protective effect. Transl Psych. 2020. Doi: https://doi.org/10.1038/s41398-020-0699-8

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