Regina Mengual, Genética Médica News

Científicos del laboratorio Cold Spring Harbor (CSHL) con colaboración de Ionis Pharmaceuticals han identificado una molécula terapéutica de ARN que corrige el error genético que causa la disautonomía familiar, un trastorno neurodegenerativo hereditario muy poco frecuente.

La disautonomía familiar (FD) es una enfermedad rara neurodegenerativa causada por una mutación en el gen IKBKA en el intrón 20 que provoca que se interrumpa la pauta de lectura y se genere un codón de parada y por lo tanto, una proteína truncada. El gen, de un tamaño de unos 68 Kbp, consta de 37 exones que codifican para la proteína IKAP, de unos 150 kDa. Esta proteína es importante en el desarrollo y la supervivencia de las neuronas periféricas. Su ausencia causa problemas en el sistema autónomo del organismo, afectando a las funciones involuntarias de nuestro cuerpo como la respiración, la digestión o la presión sanguínea.  Los signos y síntomas de la enfermedad en niños de edad escolar incluyen orinarse en la cama, episodios de vómitos, sensibilidad reducida a cambios de temperatura, dolor, equilibrio deficiente, curvatura anormal de la columna vertebral (escoliosis), calidad ósea deficiente e incremento del riesgo de fracturas óseas y problemas de corazón.

Los oligonucleótidos antisentido (ASOs) pueden ser agentes terapéuticos eficaces para enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, en el caso de la atrofia muscular espinal se utiliza, desde hace dos años, un fármaco llamado Nusinersen comercializado como Spinraza, basado en este tipo de oligonucleótidos antisentido.

Aprovechando el potencial terapéutico de los ASOs los investigadores diseñaron una molécula ASO para la FD, que se inserta entre los exones 19 y 20 del gen IKBKA y corrige la pauta de lectura. De este modo se produce proteína funcional IKAP, a pesar de no eliminar la mutación en el gen.

Los científicos probaron primero diferentes ASOs en fibroblastos de pacientes para identificar el ASO más adecuado que se utilizaría en el modelo murino. Cuando se administró en un modelo de ratón FD transgénico, el ASO promovió la expresión del ARNm del gen IKBKA y por lo tanto de la proteína IKAP en varios tejidos probados, incluido en el sistema nervioso central.

“Cuando corriges el defecto se produce más cantidad de proteína que en la situación normal, lo que es un logro” señala Adrian Kraine director del estudio y jefe del laboratorio donde se están llevando a cabo estos experimentos.

Los resultados del trabajo muestran que la terapia con oligonucleótidos resulta adecuada para el tratamiento de la disautonomía familiar. Todavía se necesitan más pruebas para determinar si será posible trasladar los resultados de este estudio a ensayos clínicos. Sin embargo, tras el éxito de esta prueba en roedores, los investigadores se muestran optimistas de haber identificado una estrategia prometedora para tratar la enfermedad.

Referencia:  Sinha R, et al. Antisense oligonucleotides correct the familial dysautonomia splicing defect in IKBKAP transgenic mice. Nuc Ac Res. 2018. Doi: https://doi.org/10.1093/nar/gky249

Fuente: Therapeutic RNA corrects splicing defect that causes familial dysautonomia. https://www.cshl.edu/therapeutic-rna-corrects-splicing-defect-that-causes-familial-dysautonomia/