Científicos del St. Jude Children’s Research Hospital han identificado defectos en el oído interno cuando la proteína transportadora ABC no está presente, lo que implica un posible papel infravalorado en las deficiencias auditivas.
La discromatosis universal hereditaria (DUH) es un trastorno raro de la pigmentación de la piel relacionado con la proteína ABCB6. Sobre la larga lista de otros síntomas de la discromatosis universal hereditaria, que van desde dificultades de aprendizaje hasta diabetes insulinodependiente, y su posible relación con ABCB6, se sabe relativamente poco.
Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital han utilizado una estrategia bioquímica y biofísica complementaria para estudiar las mutaciones de la proteína ABCB6 identificadas en pacientes con discromatosis universal hereditaria. Con el análisis más detallado de ABCB6 en dos organismos modelo, los científicos han descubierto una relación inesperada entre ABCB6 y los déficits auditivos, que se han observado en pacientes con discromatosis universal hereditaria, lo que implica que ciertos casos de déficits auditivos pueden ser directamente atribuibles a defectos en la proteína. Los hallazgos se han publicado en Nature Communications.
Discromatosis universal hereditaria, más allá de la pigmentación
La familia de proteínas ABC es responsable del transporte transmembrana, actuando principalmente como especialistas en la eliminación de toxinas en las células. Un miembro de esta gran familia multifuncional, ABCB6, está especializado en el transporte de metales pesados, pero también está vinculado a la biosíntesis del grupo hemo, el componente de la hemoglobina que contiene hierro. Como era de esperar, la alteración del ABCB6 se ha relacionado con numerosos trastornos sanguíneos. Sin embargo, los vínculos con otras dolencias no están claros.
“La discromatosis universal hereditaria es más conocida por un defecto en la pigmentación, pero eliminamos el gen ABCB6 en ratones y no vimos evidencias de defectos en la pigmentación”, ha explicado John Schuetz, doctor del Departamento de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas de St. Jude Children’s Research Hospital. ”Llegamos a la conclusión de que debía haber algo más. Examinamos todos los fenotipos potenciales de la discromatosis universal hereditaria, y uno de los que se mencionaba con frecuencia eran los defectos auditivos”. Dado que la discromatosis universal hereditaria es una enfermedad huérfana que afecta a unos pocos miles de personas al año, no existe un recuento oficial de pacientes con discromatosis universal hereditaria que presenten déficits auditivos.
La mutación en ABCB6 conecta el defecto de pigmentación con la discapacidad auditiva
Al examinar de cerca el oído interno de peces cebra y ratones con mutaciones en los transportadores ABCB6, el equipo multiinstitucional de investigadores llegó a la conclusión de que había signos claros de déficit auditivo en ambos organismos. En el pez cebra, la mutación provocó una reducción del número de células ciliadas del oído interno y de la línea lateral, que detectan los estímulos acústicos y vibratorios, así como una disminución de los otolitos o «piedras del oído» en el oído interno, que afectan al equilibrio. Las consecuencias fueron evidentes de inmediato.
“En lugar de orientarse horizontalmente, muchos de los peces cebra se orientaban hacia arriba. Y era persistente”, explica Schuetz. En los ratones, la reducción de la sensibilidad auditiva era el signo revelador de un déficit auditivo.
Para complementar estos estudios, los investigadores obtuvieron una estructura de alta resolución de la proteína ABCB6 mediante criomicroscopía electrónica y realizaron simulaciones de dinámica molecular utilizando un modelo de ABCB6 mutante como el encontrado en la discromatosis universal hereditaria, que carece de capacidades funcionales. Los transportadores ABCB6 funcionan en pares denominados dímeros; sin embargo, los investigadores descubrieron que la mutación alteraba la capacidad de la proteína para formar un dímero funcional.
“Las simulaciones mostraron que la mutación alarga un bucle en la estructura, impidiendo que el ATP, la moneda energética de la célula, se una a la proteína”, ha explicado la primera autora, Stefanie Baril, doctora del Departamento de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas. “Ambas mitades de un dímero ABCB6 deben unirse y utilizar la energía del ATP para mover los compuestos a través de la célula. Por tanto, un dímero que contenga una copia mutante y otra normal es esencialmente no funcional”.
Podría haber más pacientes con defectos auditivos causados por ABCB6
El descubrimiento ha abierto muchas oportunidades para investigar la proteína ABCB6 y su conexión con la discromatosis universal hereditaria. Teniendo en cuenta que los ratones knockout para ABCB6 presentaban déficit auditivo pero no problemas de pigmentación de la piel, la proteína podría estar más intrínsecamente ligada a la audición de lo que se creía en un principio.
“Es posible que haya personas con defectos auditivos atribuibles a la alteración de ABCB6”, afirma Schuetz. “Esto podría indicar que las personas con defectos en ABCB6 son más susceptibles de padecer deficiencias auditivas u otros síntomas asociados a la discromatosis universal hereditaria”.
Artículo científico: Baril, S.A., Wilson, K.A., Shaik, M.M. et al. The role of ATP-binding Cassette subfamily B member 6 in the inner ear. Nat Commun 15, 9885. 2024. https://doi.org/10.1038/s41467-024-53663-x
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