Nueva terapia génica para la distrofia muscular de Duchenne muestra resultados positivos en células humanas y en un modelo animal

Rubén Megía González, Genotipia

 

Un equipo de investigadores de la Universidad Técnica de Munich (TUM), la Universidad Ludwig Maximilian de Munich (LMU) y el Centro de Investigación Alemán para la Salud Ambiental, ha logrado diseñar y testar de forma exitosa, en células humanas y un modelo animal, una nueva terapia génica dirigida a enfermos de distrofia muscular de Duchenne.

La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad genética que se hereda de forma recesiva, ligada al cromosoma X, y que afecta principalmente a las células musculares del organismo. Los enfermos con este tipo de distrofia presentan una notoria debilidad muscular a edades tempranas que aumenta progresivamente con la edad. El motivo tras la debilidad muscular es el déficit o ausencia de distrofina, una importante proteína citoesquelética codificada en el gen DMD.

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Una de las principales características de la distrofia muscular de Duchenne, es la debilidad muscular, causada por la deficiencia de una proteína crítica para el funcionamiento del músculo. Imagen: tejido del músculo esquelético. Berkshire Community College Bioscience Image Library.

 

En un estudio recientemente publicado en Nature Medicine, el equipo de investigadores ha demostrado, en células humanas y modelos animales de gran tamaño, la efectividad de una terapia génica diseñada para corregir la expresión de distrofina en individuos con deleción total del exón 52 del gen DMD. Este tipo de mutaciones afectan a la traducción correcta del ARNm, dando lugar a proteínas no funcionales, que se degradan rápidamente.

En individuos desprovistos del exón 52 del gen DMD, la expresión de la proteína distrofina se ve interrumpida entre los exones 51 y 53 del mismo gen, debido a un cambio en la pauta de lectura. En estudios anteriores se había demostrado que, en ausencia de los exones 51 y 52, se puede sintetizar una distrofina funcional, aunque ligeramente acortada. Por ello, en este estudio se utilizó un tratamiento basado en la escisión de fragmentos del ADN nuclear, capaz de eliminar in vivo el exón 51 del gen DMD de las células de un organismo.

Para estudiar la efectividad de la terapia génica, el equipo de investigación utilizó un modelo porcino de distrofia muscular de Duchenne, que carece del exón 52 del gen DMD. Los autores observaron que, tras la inyección intramuscular de vectores virales adenoasociados que contenían Cas9 y varias secuencias de ARN guía dirigidas al exón 51 del gen DMD, mejoraba la función muscular de los animales. Se observó que la utilización de la terapia génica inducía la síntesis de una distrofina más corta, aunque funcional, en todo el tejido muscular.

Tras los primeros experimentos en modelos animales, se probó la efectividad de la terapia génica en mioblastos y cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes de un paciente con una deleción en el exón 52 del gen DMD. En este segundo experimento, los investigadores observaron una mejora significativa en la formación de miotubos, una estructura celular básica para el funcionamiento del músculo. De igual forma, el equipo observó un aumento en la síntesis de distrofina funcional.

La principal ventaja de este tratamiento frente a otros como EXONDYS 51 o el recientemente aprobado por la FDA, VYONDYS 53, es que su efecto es permanente. Mientras que los otros tratamientos deben ser utilizados cada cierto tiempo, un solo uso de este tipo de terapia génica puede conseguir resultados favorables.

No es la primera vez que se consigue corregir de este modo la función del gen DMD. Sin embargo, sí es la primera vez que un equipo de investigación consigue hacerlo en un modelo animal de tamaño similar a un humano, demostrando su posible eficacia como opción terapéutica para los enfermos con distrofia muscular de Duchenne. Tal y como los autores aseguran, “la capacidad de escisión de exón mediada por Cas9 para mejorar la patología de la distrofia muscular de Duchenne allana el camino a nuevos enfoques para el tratamiento en pacientes con esta enfermedad devastadora”.

Artículo Original: Moretti A, et al. Somatic gene editing ameliorates skeletal and cardiac muscle failure in pig and human models of Duchenne muscular dystrophy. Nat Med. 2020 Jan 27. doi: 10.1038/s41591-019-0738-2.

Fuente: Gene scissors against incurable muscular disease. Technical University of Munich. https://www.tum.de/nc/en/about-tum/news/press-releases/details/35877/

 

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