Arturo López Castel

Director Científico y de Negocio de Genera Biotech

Editor y consultor científico freelance

La distrofia miotónica de tipo 1 (DM1) es una enfermedad rara (ER) cuyo origen está en un tipo de mutación muy particular, a día de hoy ya descrita en más de 40 patologías de baja prevalencia, como es la expansión incontrolada en un gen específico de un pequeño fragmento de DNA repetido. Concretamente, en DM1, una enfermedad todavía carente de un tratamiento efectivo y caracterizada principalmente por una pérdida global de funcionalidad locomotora y por importantes patologías a nivel cardíaco, respiratorio o cognitivo, con un diagnóstico complejo por su heterogeneidad clínica, la expansión se produce en un fragmento CTG repetido en el gen DMPK.

La DM1 presenta una herencia autosómica dominante clásica. Autosómica, porque la mutación patogénica se encuentra en uno de los 22 cromosomas autosómicos (o no sexuales), concretamente en el cromosoma 19, y dominante, porque la mutación sólo necesita estar presente en uno de los dos alelos del par cromosómico involucrado en causar la enfermedad. La herencia autosómica dominante implica típicamente que la DM1 puede ser transmitida por cualquiera de los padres. Sin embargo, dentro de la clasificación de las diferentes formas clínicas descritas para esta enfermedad y siendo habitual que los síntomas aparezcan en etapas adultas, nos encontramos una forma particularmente grave que se manifiesta ya en las fases finales del desarrollo de un feto. Es el caso de la distrofia miotónica congénita (CDM1) con un patrón de herencia distinto casi exclusivamente de procedencia materna. Este sesgo materno es un misterio, ya que las “reglas de la genética” indican que la probabilidad de heredar una mutación de DM1 de cualquiera de los padres debe ser igual.

Los grupos de investigación de los doctores Karen Sermon (Universidad de Vrije de Bruselas) y Christopher Pearson (Hospital for Sick Kids de Toronto) aunaron esfuerzos para liderar un estudio exploratorio con el objetivo de tratar de identificar las bases moleculares que determinan el sesgo materno en la herencia de la CDM1. En lo que ha sido la mayor recopilación de muestras (n=79) para esta enfermedad hasta la fecha, únicas por su escasez y dificultad a la hora de obtenerlas, se evaluaron varias generaciones de distintas familias afectadas por DM1, incluyendo hasta 20 individuos con CDM1.

El primer factor evaluado en las muestras conseguidas fue la longitud de la expansión CTG. Uno de los paradigmas establecidos tras los estudios iniciales sobre la herencia de la DM1 estableció que a mayor expansión de la repetición, mayor severidad de los síntomas. Sin embargo, aunque en este estudio se determinó que la longitud de la expansión del CTG era generalmente mayor en las muestras de CDM1 que en las formas clásicas de la DM1, los investigadores confirmaron resultados obtenidos en otros trabajos más recientes que parecen poner en entredicho este paradigma. Así, el intervalo observado de longitudes de la repetición no se correlaciona estrictamente con la severidad de la sintomatología en DM1, lo que establece que el tamaño de la repetición de CTG es importante, pero no el único factor para determinar si alguien desarrolla DM1 o CDM1.

Buscando otros posibles factores involucrados, y en base a un estudio preliminar publicado por el grupo del Dr. Pearson, se determinó en las muestras recopiladas el patrón de metilación alrededor del gen DMPK. De manera muy consistente, los investigadores encontraron un patrón epigenético muy específico, en concreto altos niveles de metilación adyacentes y aguas arriba de la repetición CTG presente en el gen DMPK, en casi el 100% de las muestras procedentes de pacientes con CDM1 diagnosticada, niveles que no se observaron en pacientes con DM1. La CDM1, por lo tanto, parece requerir tanto una extensión de repetición CTG larga, como este cambio epigenético, pero este último marcador parece un indicador más robusto de presencia de CDM1 que el tamaño de la repetición.

¿Qué causa entonces el sesgo materno en la herencia de la CDM1 y qué conclusiones se pueden sacar de los resultados obtenidos? Los investigadores sugieren que este sesgo en la herencia podría estar conectado a diferentes niveles de proliferación celular presente en oogonias y espermatogonias de pacientes con DM1, también dependientes de patrones de metilación específicos. Se ha descrito que la supervivencia espermatogénica depende fuertemente de los niveles de la proteína SIX5, una proteína  expresada por un gen presente en el locus DM1 y adyacente a DMPK. Esta conexión se vería reflejada por la prominente y progresiva atrofia testicular y altos niveles de oligo- y azooespermia en hombres afectados con DM1 adulta con niveles de expresión alterados para SIX5. En el caso de la CDM1, los anormalmente altos niveles de metilación permiten augurar un fallo total en la supervivencia de los espermatozoides ya que este estado epigenético sería el causante de la muy baja o ausente expresión de este gen. Este mecanismo tan específico que confiere una desventaja en la supervivencia celular se traduce en una elevada protección a la hora de proteger a los padres de tener descendencia con CDM1.

Aunque no se ha caracterizado todavía el patrón de esta marca epigenética en el gen DMPK, ni en oocitos ni en espermatozoides, los investigadores corroboraron esta conexión de manera indirecta, determinando la presencia de elevados niveles de metilación en células embrionarios (stem cells) y células coriónicas procedentes sólo de madres afectadas con DM1.

Los investigadores concluyen que la fuerte asociación entre el patrón de metilación caracterizado en este estudio y su presencia exclusiva en muestras procedentes de pacientes con CDM1 puede proporcionar una ayuda inestimable a las familias que se enfrentan a un embarazo de riesgo para tomar una decisión en términos reproductivos o como una herramienta más robusta a ser incluida en procesos de diagnóstico prenatal para esta enfermedad. Por ello es interesante evaluar la presencia de la metilación aguas arriba de la repetición CTG como un biomarcador para DM1, incluso más adecuado que la longitud de la repetición CTG, única herramienta para el diagnóstico molecular utilizada hasta la fecha.

Investigación original: Barbé et al. CpG methylation, a parent-of-origin effect for maternal-biased transmission of Congenital Myotonic Dystrophy. The American Journal of Human Genetics 2017, Mar 2, 100; 3: 488-505 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2017.01.033