Amparo Tolosa, Genética Médica News

Un equipo de la Universidad de Florida ha obtenido resultados muy prometedores para el tratamiento de la distrofia miotónica de tipo 1 al revertir, con un fármaco aprobado para algunos tipos de cáncer, el efecto tóxico de las expansiones de ADN responsables de la enfermedad, en un modelo de ratón.

La distrofia miotónica de tipo 1 se produce como consecuencia de la expansión patológica de repeticiones de la secuencia de nucleótidos CTG en uno de los extremos del gen DMPK. Mientras que en las personas que no presentan la enfermedad el número de repeticiones varía entre 5 y 37, en el caso de los pacientes, éste número supera las 50 repeticiones, pudiendo llegar a miles de ellas. Cuando el ADN del gen es transcrito en ARN, las repeticiones actúan como sitios de unión para ciertas proteínas de unión al ARN, secuestrándolas y evitando que lleven a cabo su función normal. Es el caso de algunos miembros de la familia de proteínas MBNL, encargados de regular el procesado de del ARN para dar lugar a moléculas de ARN mensajero maduras.

La actinomicina D, aprobada por la FDA hace más de 30 años para su utilización en el tratamiento contra algunos tumores, actúa como inhibidor de la transcripción. Esta molécula se une al ADN rico en los nucleótidos CG y se intercala en su estructura. Puesto que diferentes estudios sugerían que la actinomicina podía unirse también a las expansiones CTG, los investigadores plantearon si el compuesto podría revertir los efectos tóxicos de las repeticiones patológicas responsables de la distrofia miotónica de tipo 1 y minimizar el efecto del secuestro de proteínas MBNL junto con la consecuente repercusión sobre la transcripción génica.

Los investigadores confirmaron la unión de la actinomicina D a las repeticiones CTG del ADN y además observaron en dos modelos celulares de distrofia muscular miotónica que el compuesto reduce el número de transcritos con la repetición CUG (la equivalente a CTG en el ARN copiado del ADN). A continuación, el equipo evaluó el efecto de la actinomicina D en un modelo en ratón de la enfermedad, encontrando que en este caso también se conseguía revertir los defectos en el procesado del ARN asociados a la expansión patológica.

“Existía un nivel significativo de especificidad hacia el ARN tóxico,” indica Andrew Berglund, profesor en la Universidad de Florida y miembro del Centro de Neurogenética de la misma. “La actinomicina D puede reducir el ARN tóxico y también inhibir su formación.”

La secuenciación del ARN de las células tratadas reveló que a las dosis utilizadas en el estudio y aprobadas para su uso en humanos, la actinomicina D no actúa sobre la expresión génica a nivel global, sino que parece tener especificidad por las expansiones CTG, lo que resulta muy prometedor para el diseño de posibles tratamientos de la distrofia miotónica de tipo 1. “Este descubrimiento abre un nuevo camino hacia las estrategias terapéuticas para la enfermedad,” manifiesta Berglund. “Esta es la primera evidencia de que la inhibición específica de la transcripción puede ser efectiva en la reducción del material tóxico que causa la enfermedad.” Además, los resultados del trabajo no son únicamente relevantes para la distrofia miotónica de tipo 1 sino que plantean la posibilidad de bloquear también de forma específica la transcripción, el paso de ADN a ARN de otras expansiones de ARN tóxico causantes de enfermedades.

Los siguientes pasos del equipo de investigación estarán centrados en la identificación de otros compuestos con actividad similar a la demostrada por la actinomicina D, determinar si el compuesto puede ser modificado para aumentar su eficacia y probarlo en otras distrofias musculares hereditarias para observar si también ejerce un efecto beneficioso.

Referencia: Siboni RB, et al. Actinomycin D Specifically Reduces Expanded CUG Repeat RNA in Myotonic Dystrophy Models. Cell Reports. 2015. Doi: 10.1016/j.celrep.2015.11.028

Fuente: Cancer drug shows promise in reducing toxic genetic material in myotonic dystrophy. https://ufhealth.org/news/2015/cancer-drug-shows-promise-reducing-toxic-genetic-material-myotonic-dystrophy