Georgia Sarquella-Brugada^1,2, Anna Fernandez-Falgueras³, Sergi Cesar¹, Victoria Fiol¹, Josep Brugada^1,4,5, Daniel Natera⁶, Laura Carrera⁶, Carlos Ortez^6,7, Cecilia Jimenez-Mallebrera^6,7, Cristina Jou^7,8, Andres Nascimento^6,7, Ramon Brugada^2,3,5,9, Oscar Campuzano^2,3,5

1 Arrhythmias Unit, Hospital Sant Joan de Déu, University of Barcelona, (Spain)

2 Medical Science Department, School of Medicine, University of Girona, (Spain)

3 Cardiovascular Genetics Center, University of Girona-IDIBGI, (Spain)

4 Cardiology Service, Hospital Clínic de Barcelona, University of Barcelona, (Spain)

5 Centro de Investigación Biomédica en Red. Enfermedades Cardiovasculares, Madrid (Spain)

6 Neuromuscular Unit, Neurology Department, Pediatric Research Institute, Hospital Sant Joan de Déu, University of Barcelona, (Spain)

7 Centro de Investigación Biomédica en Red. Enfermedades Raras, Madrid (Spain)

8 Clinical Biochemistry Department, Pediatric Research Institute-Hospital Sant Joan de Déu, University of Barcelona, (Spain)

9 Cardiology Service, Hospital Josep Trueta, University of Girona, (Spain)

Las patologías neuromusculares (NeuroMuscular Diseases -NMD-) son un grupo de enfermedades raras (menos de 1 por cada 2.000 individuos) que se presentan generalmente con debilidad e hipotonía desde el nacimiento o bien durante las primeras etapas de la infancia, con grados de gravedad y evolución muy variable (Limipitikul, 2017). La progresiva mejora en el registro de información clínica, estandarizada ha permitido una major caracteritzación fenotípica de los pacientes, así como la incorporación de la investigación básica en este tipo de patologías ha sido clave para el conocimiento de las causas. Esta ámplia heterogeneidad se debe, al menos en parte, a la diferente base genética causante de la patología. Pese a estos avances, todavía se desconocen gran parte de las causas y los factores que alteran la evolución de cada entidad y los tratamientos actuales están dirigidos principalmente a retrasar la evolución de la enfermedad intentando mejorar la calidad de vida del paciente (Mary, 2018).

El estudio genético ha permitido ampliar el conocimiento de la historia natural de las NMD, mejorando así la comprensión e interpretación de los nuevos defectos moleculares y mecanismos fisiopatológicos asociados. Si bien en los últimos años se han logrado avances significativos en el diagnóstico genético de las NMD, la variante causal aún no se ha identificado en muchos de los fenotipos. Además, el alto grado de variabilidad clínica interfamiliar e incluso intrafamiliar observada, hace que sea difícil correlacionar el genotipo con el fenotipo (Thompson 2017). Actualmente, la gran cantidad de genes identificados asociados con estos trastornos raros hace que el diagnóstico molecular exhaustivo de todos estos genes sea un proceso complejo, largo y costoso. En los últimos años, la secuenciación masiva (Next Generation Sequencing, NGS) se está empezando a aplicar en el diagnóstico clínico. Esta tecnología permite realizar un análisis genético de varios genes en un tiempo reducido y de una manera costo-efectiva. Además de la cantidad de genes disponibles para el cribado mediante NGS, esta tecnología permite también la detección no sólo de las variantes de nucleótidos simples (SNV), sino también de variantes estructurales (SV), así como variaciones en el número de copias (CNV) y pequeños reordenamientos. En consecuencia, NGS aumenta el rango de detección de causalidad genética que podría ser responsable de las NMD (Volk 2017).

Uno de los principales grupos de NMD se caracteriza por alteraciones patogénicas en el gen LMNA, llamadas laminopatías (ORPHA:157973; Distrofia muscular congénita por mutación en el gen LMNA). Este gen codifica la proteína lamin A/C, una de las proteínas de la familia de las laminas. Las laminas son las principales proteínas de la lámina nuclear, consideradas los ancestros de todas las proteínas de los filamentos intermedios. Estas proteínas forman complejos compuestos con las proteínas integrales de la membrana nuclear interna, reguladores transcripcionales, histonas y modificadores de la cromatina. Las laminas son necesarias para mantener la estructura nuclear y junto con sus proteínas asociadas, están involucrados en la mayoría de las actividades nucleares (de Leeuw, 2018). En el gen LMNA se han identificado más de 500 variantes patógenas que dan lugar a múltiples fenotipos clínicos superpuestos en cuatro tipos principales de enfermedades: enfermedades musculares estriadas, síndromes lipodistróficos, neuropatía periférica y la aceleración de los trastornos de envejecimiento. A pesar de su expresión casi omnipresente, la mayoría de laminopatias a menudo afectan sólo al músculo esquelético, al cardiaco o bien a ambos simultáneamente. Esto induce no sólo una distrofia muscular sino además un riesgo de cardiomiopatía dilatada la cual puede manifestarse en una etapa final del daño cardiaco por lo que estos pacientes son candidatos para implantación de marcapasos o desfibriladores en base a los criterios clínicos actuales que se utilizan para las miocardiopatías no isquémicas. Sin embargo, ha de tenerse en cuenta que algunos de estos pacientes sufren una muerte súbita antes de cualquier anomalía estructural. Por lo tanto, un seguimiento clínico rutinario cercano puede prevenir las complicaciones fatales derivadas de estas arritmias malignas (Wang, 2017). El diagnóstico precoz y la toma de medidas terapéuticas lo antes posible son esenciales para el manejo apropiado de estos pacientes. En esta detección precoz, la genética puede ayudar de forma muy relevante.

El Centro de Genética Cardiovascular, junto con el Hospital Sant Joan de Deu y con el apoyo económico de la Fundación Andrés Marcio, ha diseñado y validado un panel de secuenciación masiva que incluye más de un centenar genes asociados a patologías neuromusculares. Este panel genético está disponible para la comunidad médica con el fin de mejorar el diagnóstico genético en el campo de las NMD. El análisis del registro clínico y genético pretende identificar modificadores genéticos que pueden ayudar a establecer indicadores de pronóstico clínico. La información obtenida puede servir como punto de partida para nuevas investigaciones sobre la fisiopatología de estos procesos musculares degenerativos y finalmente, establecer las bases de posibles ensayos terapéuticos personalizados. Hasta la fecha, este proyecto ha permitido analizar a más de 25 familias de tod el mundo con algún miembro afecto por distrofia muscular asociada a LMNA, la mayoría de ellos niños que también presentan una alteración cardiaca grave. Se han identificado, además de la variante causal en el gen LMNA, otras alteraciones genéticas en otros genes asociados a NMD, con lo que la presencia de otras variantes podría constituir los modificadores genéticos que nos lleven a poder explicar la gran heterogeneidad existente dentro de la misma patología. La identificación de estas alteraciones permitirá en un futuro poder establecer tratamientos más individualizados en base al risgo de severidad y manifestación más o menos temprana de la patología.

Referencias

de Leeuw R et al. Nuclear Lamins: Thin Filaments with Major Functions. Trends Cell Biol. 2018 Jan;28(1):34-45. Doi: 10.1016/j.tcb.2017.08.004

Limipitikul W et al. Neuromuscular Disease: Cardiac Manifestations and Sudden Death Risk. Card Electrophysiol Clin. 2017 Dec;9(4):731-747. Doi: 10.1016/j.ccep.2017.07.013

Mary P et al. Neuromuscular diseases: Diagnosis and management. Orthop Traumatol Surg Res. 2018 Feb;104(1S):S89-S95.

Thompson R et al. Natural History, Trial Readiness and Gene Discovery: Advances in Patient Registries for Neuromuscular Disease. Adv Exp Med Biol. 2017;1031:97-124. doi: 10.1007/978-3-319-67144-4_5.

Volk AE et al. The rapid evolution of molecular genetic diagnostics in neuromuscular diseases. Curr Opin Neurol. 2017 Oct;30(5):523-528. doi: 10.1097/WCO.0000000000000478.

Wang X, et al. Lamin A/C Cardiomyopathies: Current Understanding and Novel Treatment Strategies. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2017 Mar;19(3):21.doi: 10.1007/s11936-017-0520-z

Más información:

http://en.gencardio.org/

http://www.fundacionandresmarcio.org/