Amparo Tolosa, Genética Médica News

Con excepción de los gemelos idénticos, cada persona tiene un genoma único y diferente del de las demás. La recombinación genética tiene un papel esencial en esta variabilidad dentro de nuestra especie. Durante la formación de las células reproductivas femeninas y masculinas, cromosomas paternos y maternos se alinean por pares, se entrecruzan y su material genético recombina para generar nuevos  cromosomas que, si bien mantienen toda la información genética inicial, ya no se corresponden exactamente a los heredados de la madre o del padre.

El primer paso de la recombinación genética es la creación de puntos de rotura en el ADN. La mayor parte de ellos son soldados de nuevo, mientras que unos pocos llevan a la formación de entrecruzamientos entre cromosomas paternos y maternos. La localización de los puntos de rotura no es aleatoria y diferentes estudios indican que algunos factores, como modificaciones epigenéticas, pueden crear puntos calientes en el genoma donde es más fácil que ocurran. Desde hace tiempo se ha planteado si los entrecruzamientos en el ADN afectan a la tasa de mutación de las regiones donde se producen, sin embargo, hasta el momento se había podido evaluar en detalle esta posibilidad.

Un nuevo estudio genómico, dirigido por investigadores de la empresa deCODE genetics, ha utilizado las últimas tecnologías de análisis del genoma, para elaborar el mapa más preciso hasta el momento de recombinaciones en el genoma humano. El trabajo también analiza la relación entre la recombinación genética y las mutaciones de novo, la otra fuerza principal que contribuye a la diversidad genética de nuestra especie. Si la recombinación genética crea variación a través de la combinación del material hereditario existente, las mutaciones lo hacen a través de la introducción de cambios en el ADN.

Los investigadores utilizaron la extensa base de datos genéticos de la población islandesa para estimar los entrecruzamientos ocurridos en más de 125.000 meiosis a partir de la comparación de los correspondientes pares de genomas progenitor-descendiente.

Además de elaborar el mapa de entrecruzamientos del genoma humano más preciso  hasta la fecha, con una resolución de 682 pares de bases, el equipo de deCODE Genetics ha evaluado qué factores pueden influir en la localización de los entrecruzamientos. “Durante los últimos veinte años hemos estado comprometidos con el estudio y publicación de las mutaciones de novo y la recombinación y su relevancia en la evolución y enfermedad humana”, ha manifestado Kari Stefansson, director de deCODE genetics. “Lo hemos hecho porque entender más sobre quienes somos como especie es un interés fundamental y porque aquí en Islandia tenemos recursos únicos para enfrentarnos a estas preguntas y su relevancia para la salud y la medicina”.

Los resultados del trabajo muestran que diversos factores epigenéticos, como la modificación de las proteínas histonas  influyen en la localización de los entrecruzamientos. Además, al evaluar el efecto de la edad en la tasa de recombinación, utilizando información de aquellas personas que habían tenido más de un hijo a diferente edad, el equipo demostró que con la edad materna aumenta la tasa de recombinación. Este efecto no fue observado en el caso de los padres.

Los investigadores también analizaron la influencia de los entrecruzamientos en la aparición de mutaciones de novo y encontraron que la probabilidad de que se produzca una mutación de novo aumenta hasta 50 veces en las regiones cercanas a los puntos de rotura de los entrecruzamientos cromosómicos. Además, el equipo confirmó estudios previos que indicaban que  la edad de los progenitores influye notablemente en la ocurrencia de mutaciones de novo. En este caso, la probabilidad de que ocurran mutaciones es mayor en el caso del genoma paterno: los investigadores han estimado que conforme aumenta la edad paterna se produce un incremento en el número de mutaciones de novo de la descendencia de 1.39 mutaciones por año mientras que en caso materno, el incremento es de 0.38 por año.

La generación de mutaciones es uno de los motores de la evolución. Al introducir diversidad en nuestro genoma, hace posible que la especie pueda adaptarse y hacer frente a diferentes ambientes o situaciones, manteniendo la eficacia biológica. Sin embargo, también puede llevar a la aparición de enfermedades.  De hecho, las mutaciones de novo son una de las principales causas del desarrollo de enfermedades raras en niños.

Los resultados del trabajo no solo proporcionan un mapa genómico de entrecruzamientos de ADN sino que proporcionan algunas de las claves de cómo se genera la diversidad genética en nuestra especie y cómo hombres y mujeres pueden contribuir de forma diferente. El desarrollo diferente de los gametos masculinos y femeninos puede tener un papel importante.

“Las mujeres contribuyen más a la recombinación y los hombres a la tasa de mutación de novo, y es esta última la que supone una mayor fuente para las enfermedades raras de la infancia”, señala Stefansson. “Lo que vemos es que el genoma es una máquina para generar diversidad con ciertos límites. Esto es claramente beneficioso para el éxito de nuestra especie pero a gran coste para algunos individuos con enfermedades raras, que constituyen una responsabilidad colectiva que tenemos que asumir”.

Las células germinales femeninas se producen durante el desarrollo embrionario, antes del nacimiento, y se mantienen en estado latente hasta la madurez sexual. Sin embargo, en el caso de las células germinales masculinas, su producción se inicia en la adolescencia y se mantiene a lo largo de la vida. Los investigadores sugieren que algunas de las características diferenciales de la producción y maduración de estas células en hombres y mujeres puede influir en las diferencias de frecuencia en entrecruzamientos o mutaciones de novo. Por ejemplo, los autores indican que la acumulación de entrecruzamientos con la edad en los óvulos maternos podría producirse debido a cambios epigenómicos o a una menor eficacia en la reparación del ADN.

Por último, a través de un estudio de asociación en el que compararon la frecuencia de las diferentes variantes del genoma con la ocurrencia de recombinación o las regiones donde se producen los entrecruzamientos, los investigadores han detectado que cambios en la región codificante de genes relacionados con las estructuras proteicas que regulan el alineamiento y unión de los cromosomas durante la meiosis influyen en la tasa de recombinación y la localización de los entrecruzamientos en el genoma. La identificación de variantes genéticas relacionadas con recombinación y entrecruzamientos indica que son procesos altamente regulados, lo que es coherente con su relevancia para garantizar la segregación de cromosomas durante la meiosis.

Referencia: Halldorsson BV, et al. Characterizing mutagenic effects of recombination through a sequence-level genetic map. Science. 2019. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.aau1043

Fuente: deCODE Publishes the First Full Resolution Genetic Map of the Human Genome. https://www.decode.com/decode-publishes-the-first-full-resolution-genetic-map-of-the-human-genome/