Amparo Tolosa, Genética Médica News

Un tratamiento farmacológico que imita el efecto de una variante genética podría reducir la hipersensibilidad al dolor en los pacientes con condiciones patológicas que conllevan dolor neuropático (producido por lesiones o alteraciones crónicas en las vías nerviosas), sin afectar a su capacidad de percibir el dolor nociceptivo (producido por estímulos que dañan o lesionan órganos somáticos o viscerales) necesaria para evitar daños que afecten a la integridad física.

En 2006, un grupo de investigadores dirigido por Clifford Woolf y Michael Costigan identificaba variantes genéticas en el gen GCH1 que disminuían el riesgo a desarrollar dolor crónico en las personas portadoras de las mismas. GCH1 codifica para la enzima GTP ciclohidrolasa cuya actividad regula de forma limitante la producción de BH4, un modulador del dolor inflamatorio y neuropático, cuya expresión se eleva tras la inflamación de los nervios periféricos. Así, las variantes genéticas en GCH1 disminuían la sensibilidad al dolor a través de la inhibición de la producción de BH4. Sin embargo, los mecanismos de funcionamiento de dichas variantes o el papel de BH4 en el proceso no fueron caracterizados en profundidad.

Ahora, casi 10 años después, el equipo de Woolf acaba de publicar un trabajo en el que validan la participación de la ruta molecular de síntesis de BH4 en la hipersensibilidad al dolor neuropático y al inflamatorio, e identifican una diana en la ruta para reducir los niveles de producción de BH4 – y por tanto la hipersensibilidad al dolor – por métodos farmacológicos, sin ocasionar efectos secundarios adversos.

Utilizando un modelo de ratón, los investigadores observaron que tras producirse un daño nervioso, Gch1 se expresa en las células cercanas a la región dañada. En dicho modelo, el aumento de la expresión tanto de Gch1, como de BH4 en las células que expresan Gch1, por métodos genéticos, aumentaba la sensibilidad al dolor, confirmando la relación de ambos componentes con dicho rasgo. Los investigadores descubrieron que las células responsables de aumentar la sensibilidad al dolor neuropático e inflamatorio son las células sensoriales y plantearon que el bloqueo de BH4 en estas células podría aliviar el dolor. Entonces, mediante diferentes análisis genéticos y farmacológicos de los diferentes componentes de la ruta molecular encontraron que la inhibición de la sepiapterina reductasa (SPR), última enzima de la cascada de producción de BH4, reducía la sensibilidad al dolor neuropático.

En la actualidad los tratamientos farmacológicos para el dolor neuropático muestran una eficacia relativa en menos del 50% de los pacientes, además de provocar diferentes efectos secundarios. Los resultados obtenidos en el trabajo proporcionan una nueva terapia potencial que únicamente actúa en las neuronas sensoriales dañadas y en los macrófagos activados, lo que previene la aparición de efectos secundarios elevados. Además, tal y como concluyen los autores del trabajo, los datos obtenidos muestran cómo se puede utilizar la genética humana para descubrir una ruta molecular implicada en una enfermedad y entonces, mediante estudios preclínicos en animales modelo identificar el miembro de la ruta más apropiado para utilizarlo como diana para el desarrollo de fármacos para la enfermedad.

“La mayor parte de las medicaciones que han sido probadas en la última década han fallado en los ensayos clínicos en fase II de humanos, a pesar de funcionar bien en los modelos animales,” indica Clifford Woolf, uno de los directores del trabajo. “Aquí, hemos utilizado resultados genéticos obtenidos en humanos para guiar nuestra búsqueda desde el principio. Nuestros resultados sugieren que la inhibición de SPR es una aproximación viable para reducir la hipersensibilidad clínica al dolor. También prueba que la genética humana nos puede dirigir a nuevas rutas moleculares implicadas en enfermedades que podemos probar mecanisticamente en modelos animales.”

Entre las condiciones que podrían verse beneficiadas con el tratamiento, todavía en fase preclínica, sugerido en el trabajo, se incluyen aquellas que cursan con dolor crónico como la neuropatía diabética, la neuralgia postherpética, o con inflamación crónica como la artritis reumatoide.

Referencia: Latremoliere A, et al. Reduction of Neuropathic and Inflammatory Pain through Inhibition of the Tetrahydrobiopterin Pathway. Neuron. 2015 Jun 17;86(6):1393-406. doi: 10.1016/j.neuron.2015.05.033.

Fuente: http://www.childrenshospital.org/news-and-events/2015/june-2015/potent-approach-shows-promise-for-chronic-pain