El equipo de investigadores dirigido por Juan Carlos Izpisúa Belmonte en el Instituto Salk de Estudios Biológicos de California, en colaboración con otros laboratorios internacionales, ha conseguido aplicar técnicas de edición del genoma para prevenir la transmisión de enfermedades mitocondriales a la descendencia.

Las mitocondrias, orgánulos celulares encargados de la producción de energía, contienen diversas copias de su propio ADN, con información necesaria para la síntesis de parte de la maquinaria molecular necesaria para llevar a cabo su función. Este ADN se transmite, junto con las mitocondrias que lo contienen, por vía materna, de madre a hijo. Debido a que cada célula del organismo tiene su propia población de mitocondrias, puede ocurrir que en una misma célula existan mitocondrias con una o más mutaciones en su material hereditario y mitocondrias en las que dichas mutaciones no estén presentes o bien contengan otras. Este fenómeno recibe el nombre de heteroplasmia.

Las enfermedades mitocondriales se manifiestan cuando la cantidad de moléculas de ADN mitocondrial con una mutación patogénica alcanza un límite en el que se compromete la función de las mitocondrias en la célula. Al afectar a la producción de energía en la célula, las mutaciones patológicas en el ADN mitocondrial suelen estar relacionadas con enfermedades que afectan a tejidos y órganos que requieren una elevada demanda de energía, como el corazón, músculo o tejido nervioso. Sin embargo, en la actualidad no existe tratamiento para ellas, ni para evitar que se transmitan las mutaciones de la madre a la descendencia.

El equipo de Juan Carlos Izpisúa ha conseguido prevenir la transmisión de enfermedades mitocondriales induciendo un desplazamiento de la heteroplasmia hacia la eliminación de las moléculas de ADN mitocondrial alteradas. “La mayoría de aproximaciones actuales están intentando desarrollar tratamientos para pacientes que ya están sufriendo estas enfermedades,” indica Alejandro Ocampo, investigador del equipo. “Sin embargo, nosotros pensamos prevenir la transmisión de estas mutaciones de forma temprana en el desarrollo.”

El equipo realizó en primer lugar una prueba de concepto en un modelo de ratón caracterizado por la presencia de dos genomas mitocondriales diferentes, en el que consiguieron reducir los niveles de uno de los genomas, tanto en ovocitos como en embriones de una célula, mediante la introducción, en las mitocondrias, del material genético necesario para producir una enzima que corta de forma específica el ADN de uno de los dos genomas mitocondriales. Embriones tratados mediante está técnica se transfirieron a ratones hembra y se desarrollaron en ratones aparentemente normales y fértiles, que además no presentaban alteraciones en el genoma mitocondrial.

A continuación, los investigadores evaluaron la posibilidad de inducir un desplazamiento de la heteroplasmia para eliminar las moléculas de ADN mitocondrial con mutaciones responsables de causar enfermedades en humanos. En este caso utilizaron el sistema de edición del genoma TALENs (nucleasas efectoras de tipo activador de la transcripción) con el objetivo de eliminar las mutaciones responsables de dos enfermedades mitocondriales: la neuropatía y distonía óptica hereditaria de Leber y el síndrome NARP. Así, inyectaron los elementos del sistema TALENs diseñados para hacer frente a estas mutaciones en células de pacientes fusionadas a ovocitos de ratón y comprobaron que al igual que en el modelo de ratón, la técnica funcionaba y se producía una selección de las moléculas de ADN mitocondrial sin la mutación.

Los resultados del estudio muestran que la utilización de nucleasas de restricción para eliminar ADN mitocondrial con mutaciones y aumentar la proporción de moléculas que no contienen una mutación determinada en los ovocitos o embriones, es una aproximación válida para prevenir la transmisión de enfermedades mitocondriales de madres a hijos. Pradeep Reddy, otro de los investigadores del grupo indica que no haría falta eliminar la totalidad de copias mutadas del ADN mitocondrial (algo que por otra parte podría ser técnicamente imposible), sino que reduciendo significativamente el porcentaje suficiente se puede prevenir la enfermedad en la siguiente generación.

La técnica utilizada en el estudio es más simple que la utilizada en los denominados “embriones de tres padres”, en los que se utiliza el núcleo de un óvulo materno, el esperma paterno y un óvulo de una donante con mitocondrias sanas. “La aplicación clínica de nuestra técnica no requiere donantes de óvulos,” explica Ocampo. “Simplemente hacemos una inyección en el óvulo de la paciente o en el embrión de una célula, lo que es técnicamente más fácil que el reemplazo mitocondrial.”

Ahora que la tecnología está puesta a punto en sistemas modelo, los investigadores investigan la posibilidad de trasladarla al terreno clínico en embriones y óvulos humanos. “Nuestra tecnología podría ofrecer nueva esperanza a las portadoras de enfermedades mitocondriales que desean tener niños sin la enfermedad,” manifiesta Juan Carlos Izpisúa.

Referencia: Reddy P, et al. Selective Elimination of Mitochondrial Mutations in the Germline by Genome Editing. Cell. 2015 Apr 23;161(3):459-469. doi: 10.1016/j.cell.2015.03.051.

Fuente: http://www.salk.edu/news/pressrelease_details.php?press_id=2077