Si entendemos el genoma humano como un libro que contiene las instrucciones del desarrollo de un individuo, como un texto en el que la presencia de ciertos errores da lugar a enfermedades, es razonable pensar que el sustituir el error o mutación por la “letra” original es una buena aproximación para el tratamiento o reversión de la condición. Un reciente trabajo publicado en Nature Medicine revisa las diferentes técnicas de edición del genoma que pueden resultar útiles en el estudio y tratamiento de las enfermedades genéticas, además de presentar los resultados obtenidos hasta la fecha y discutir tanto las limitaciones técnicas de su utilización como las perspectivas de futuro.

Los autores inician el artículo indicando cómo las nuevas tecnologías de edición del genoma basadas en nucleasas (enzimas que cortan ácidos nucleicos) han ampliado las opciones terapéuticas iniciadas con la terapia génica, que permitía insertar en el organismo o tejido una copia funcional de un gen alterado en una enfermedad, o del ARN de interferencia, que hace lo contrario, evitando la expresión y función de un gen. Los autores describen los cuatro métodos principales de edición del genoma basados en nucleasas: el sistema CRISPR-Cas9, las nucleasas de dedos de zinc, las nucleasas efectoras de tipo activador de la transcripción (TALENs) y las meganucleasas. Todos ellos tienen en común la posibilidad de ser diseñados para introducir roturas en la doble cadena del ADN en posiciones específicas del genoma, es decir donde se pretende corregir la secuencia del ADN. Posteriormente, estos puntos de rotura pueden ser reparados en la célula y, en caso de proporcionar el molde de secuencia de ADN correcto, se puede corregir el error genético.

Cada uno de los métodos presenta características especiales, según la forma de reconocer el ADN que va a cortar, su especificidad o su capacidad para inducir una respuesta inmune en el organismo. Además, en función del tipo de mutación a reparar existen diferentes modificaciones del genoma a realizar: se puede corregir la mutación, silenciar un gen, eliminar una inserción patogénica o introducir un gen terapéutico. Entre los factores que pueden afectar la efectividad del método destacan: el tipo de célula afectada, la eficacia de las células que son modificadas respecto a las células “enfermas” que contienen la alteración genética y el modo de introducción del sistema de edición, bien directamente en el individuo, o bien en células obtenidas del paciente que son modificadas en el laboratorio y reintroducidas en el organismo una vez “reparadas”. En este sentido será importante adaptar el sistema de edición del genoma, al tipo de enfermedad que se desea tratar.

Finalmente, los autores abordan los retos que supone el trasladar una técnica tan compleja y específica como es la edición del genoma, una especie de cirugía llevada al extremo, en el mismo interior de la célula, a la práctica clínica y destacan tres puntos sobre los que se debe trabajar para obtener el mejor rendimiento y seguridad: aumentar la eficacia de la corrección génica, entender y mejorar la especificidad de las nucleasas que participan en la edición del genoma y optimizar los sistemas de introducción de todos los componentes necesarios para la edición (lo que vendría a ser las tijeras, la señal de dónde cortar y el parche a introducir en el material hereditario) en el organismo o tejido diana.

Las primeras aplicaciones en enfermedades causadas por mutaciones puntuales en modelos animales, como por ejemplo la hemofilia B o la fibrosis quística, son muy prometedoras. En humanos, de momento, la mayor parte de los experimentos se ha concentrado en los métodos ex vivo, que permiten reparar el material hereditario en células extraídas de los pacientes, para reintroducirlas posteriormente en los mismos. Por ejemplo, recientemente se llevó a cabo la edición genómica con fines terapéuticos de forma exitosa en fibroblastos de pacientes con anemia de Fanconi y células madre pluripotenciales inducidas obtenidas de pacientes con neoplasma mieloproliferativo y beta-talasemia. Esta aproximación, permite llevar a cabo todos los pasos posibles en humanos previos a la reintroducción de las células, ya reparadas, en el paciente y asegurar su viabilidad antes de dar el siguiente gran paso que sería devolver las células modificadas al paciente.

Así, la edición del genoma ofrece un amplio espectro de posibilidades para el tratamiento de muchas enfermedades humanas. No obstante, dada su complejidad, el camino que queda por recorrer es todavía muy largo.

Referencias:

Cox DB, et al. Therapeutic genome editing: prospects and challenges. Nat Med. 2015 Feb 5;21(2):121-131. doi: 10.1038/nm.3793.

Smith C, et al. Efficient and Allele-Specific Genome Editing of Disease Loci in Human iPSCs. Mol Ther. 2014 Nov 24. doi: 10.1038/mt.2014.226.