El ácido palmítico genera una memoria epigenética que favorece la metástasis en las células tumorales

Amparo Tolosa, Genotipia

 

Investigadores del IRB Barcelona muestran en un artículo recientemente publicado en Nature que el ácido palmítico de la dieta induce cambios en la expresión y la cromatina que promueven la metástasis de las células tumorales.

El equipo de investigadores dirigido por el Dr. Salvador Aznar-Benitha ha identificado el mecanismo que conecta el ácido palmítico con el mayor riesgo de metástasis: la exposición al ácido palmítico genera una serie de modificaciones epigenéticas en las células tumorales que mantiene la capacidad metastásica agresiva a lo largo del tiempo. Esta memoria epigenética, además, contribuye a favorecer la inervación del tumor y generar un microambiente propicio para su crecimiento.

En 2017 un trabajo del mismo equipo planteaba que las células responsables de la metástasis tumoral dependen de los lípidos de la dieta, y más concretamente del ácido palmítico, para promover la diseminación del tumor desde su lugar de origen a otros tejidos. Sin embargo, se desconocía a través de qué procesos moleculares y biológicos se producía este efecto. “En este trabajo detallamos el proceso, desvelamos que existe un factor de “memoria” de la capacidad metastática y señalamos una vía terapéutica para revertirlo. Es esperanzador”, ha señalado Aznar-Benitah.

El ácido palmítico promueve la metástasis

Para conocer por qué el ácido palmítico aumenta la capacidad de las células para hacer metástasis los investigadores trataron células tumorales humanas (procedentes de carcinoma oral o melanoma) con ácido palmítico, ácido oleico o ácido linoleico durante cuatro días y las inocularon en ratones para determinar su capacidad metastásica.

Los investigadores observaron que el tratamiento con ácido palmítico, pero no el correspondiente con ácido oleico o linoleico, promovía la aparición de metástasis en los ratones inoculados con estas células. Además, a pesar de tratarse de una exposición corta, las células mantenían la capacidad metastásica a lo largo del tiempo.

¿Podría una dieta rica en aceite de palma tener el mismo efecto sobre los tumores? Para resolver esta cuestión, los investigadores inocularon células tumorales sin tratar a ratones modelo y esperaron a que se desarrollaran tumores primarios. Entonces, los ratones fueron alimentados durante un corto periodo de tiempo (diez días) con una dieta rica en aceite de palma, una dieta rica en aceite de oliva o una dieta normal y se extrajeron las células tumorales para inocularlas en otros ratones que fueron alimentados de forma normal. Al analizar la capacidad metastásica de las células tumorales los investigadores observaron que aquellas obtenidas de los ratones alimentados con la dieta rica en aceite de palma eran mucho más metastásicas que las derivadas de los tumores de los ratones alimentados con una dieta rica en aceite de oliva o con una dieta normal.

Los resultados del trabajo plantean así que una dieta rica en aceite de palma puede resultar perjudicial en el contexto de la presencia de células tumorales, ya que puede favorecer su capacidad expansiva.

Un mecanismo mediado por modificaciones epigenéticas

El efecto del ácido palmítico sobre las células tumorales se extiende más allá del periodo de tratamiento, a través de la generación de una memoria epigenética estable. Los investigadores han encontrado que el ácido palmítico induce cambios en las modificaciones de las proteínas histonas, con los que se regula la expresión de genes específicos.

A nivel molecular, la capacidad metastásica generada por el ácido palmítico requiere en primer lugar de la acción del transportador de ácidos grasos CD36, que actúa como sensor del ácido graso, y en segundo lugar, de la metilación de la histona H3 en una posición concreta, función desempeñada por la metiltransferasa Set1A.

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Imagen: Las células de Schwann presentes en tumores primarios con una memoria generada por el ácido palmítico secretan una matriz extracelular regenerativa similar a la de las redes perineurales. Cuando esta red es digerida con la enzima condroitinasa ABC se previene la expansión metastásica. Imagen: IRB Barcelona.

El ácido palmítico favorece la inervación de los tumores metastásicos

Al analizar la expresión y función de los genes que presentan cambios estables en las proteínas histonas inducidos por el ácido palmítico, el equipo encontró que muchos de los procesos biológicos implicados estaban relacionados con la inervación, la remodelación neuronal y la neurogénesis.

Estos resultados indican que las células tumorales inducidas por el ácido palmítico para ser mas agresivas a nivel metastásico adquieren la capacidad para generar una red neuronal alrededor del tumor, un entorno que favorece su crecimiento y expansión.

Los investigadores han observado que la memoria generada por el ácido palmítico estimula a las células Schwann presentes en el tumor, células que normalmente son necesarias para la protección y recuperación de los nervios periféricos, para que secreten ciertos componentes de la matriz extracelular que favorecen la formación de la red neuronal.

El descubrimiento de este mecanismo ofrece nuevas vías para tratar de frenar la metástasis. La expresión, en células tumorales, de una enzima dirigida a digerir los componentes de la matriz extracelular de las células Schwann previene que las células aumenten su capacidad metastásica tras ser tratadas con ácido palmítico. Así, la inactivación de las células Schwann intratumorales o de algunas de sus funciones representa una estrategia de gran interés para reducir la metástasis.

“Este descubrimiento abre nuevos caminos para la investigación y el desarrollo de terapias dirigidas a evitar específicamente la metástasis del cáncer que es, casi siempre, donde reside la mortalidad”, destaca la Dra. Gloria Pascual, investigadora asociada del laboratorio de Células Madre y Cáncer del IRB Barcelona y co-primera autora del artículo junto a la Dra. Diana Domínguez.

Referencia: Pascual, G., Domínguez, D., Elosúa-Bayes, M. et al. Dietary palmitic acid promotes a prometastatic memory via Schwann cells. Nature. 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04075-0

Fuente: El ácido palmítico promueve la metástasis del cáncer y deja una “memoria” más agresiva en las células tumorales. https://www.irbbarcelona.org/es/news/cientificas/el-acido-palmitico-promueve-la-metastasis-del-cancer-y-deja-una-memoria-mas

 

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