Amparo Tolosa, Genética Médica News

En los años 90 un equipo de investigadores de la Universidad de Oxford se preguntaba por qué la mayor parte de los niños afectados por síndrome de Apert, una condición que afecta al desarrollo del cráneo y las extremidades, descendía de padres y madres sanos. El equipo, dirigido por Andrew Wilkie, descubrió que la aparición del síndrome se debía a la producción de mutaciones en el gen FGFR2 durante la formación de los espermatozoides del padre, de una forma mucho más frecuente a lo que se esperaría de las mutaciones espontáneas. Y lo que resultaba más sorprendente: tanto los padres de niños afectados como los padres con hijos sin la condición presentaban espermatozoides con la mutación. “El proceso que lleva al síndrome Apert ocurre en todos los hombres, lo que significa que cualquier pareja podría tener un niño con el síndrome Apert, independientemente de la salud de sus padres,” explicaba Anne Goriely, miembro del equipo de investigadores.

Los cambios puntuales en el ADN de novo, no heredados de los progenitores, suelen producirse en la línea germinal masculina y su frecuencia aumenta con la edad. Los espermatozoides se producen a partir de las espermatogonias un tipo de célula madre que al dividirse genera una copia de sí misma y una célula que se diferenciará dará lugar a los espermatozoides. Dada la frecuencia de producción de células germinales en los varones, las espermatogonias se dividen a menudo. En cada división se debe copiar todo el material hereditario, con la posibilidad de que se produzca un error, una mutación que puede ser inocua o potencialmente patogénica. Por ello, con la edad y las repetidas divisiones, aumenta la probabilidad de que haya mutaciones.

El equipo de Andrew Wilkie había predicho que la presencia de ciertas mutaciones en las espermatogonias, podría no sólo transmitirse a los espermatozoides sino también favorecer su propia proliferación. Así, estas mutaciones, denominadas “egoístas” aumentarían la capacidad de las espermatogonias para producir más espermatozoides con mutaciones patológicas a través de sus ventajas de supervivencia y del aumento en su población.

En un reciente trabajo, publicado en Proceedings of the National Academy of Science, el equipo de investigadores analiza por primera vez el origen de las mutaciones patogénicas durante la formación de los espermatozoides, evaluando su presencia en células específicas. Estudios previos habían abordado está cuestión, pero al limitarse a evaluar el material genético de los espermatozoides no profundizaban en su origen celular. En este caso, los investigadores microdiseccionaron células de cortes histológicos de testículos obtenidos de donantes de edades comprendidas entre los 70 y los 78 años para extraer y analizar su ADN. Tras evaluar la secuencia de 107 genes candidatos en todas las muestras utilizadas el equipo identificó mutaciones, no sólo en FGFR2 sino también en otros genes con efecto de la edad paterna. Todas las mutaciones están asociadas a enfermedades graves, no sólo el síndrome Apert sino también otros desórdenes letales o tipos de cáncer. Además, a partir de los patrones de células con mutaciones, se pudo concluir que el crecimiento clonal de las células afectadas se produce en una dimensión, a lo largo de los túbulos seminíferos. Los investigadores sugieren que las mutaciones encontradas son necesarias y suficientes para dar lugar a este crecimiento clonal.

Los resultados del trabajo proporcionan una visión precisa de la prevalencia de las mutaciones egoístas en las células productoras de espermatozoides en varones de edad avanzada. “No hay nada diferente en el hombre que tiene un hijo con síndrome Apert,” manifiesta Andrew Wilkie. “La cuestión es cuál de los miles de espermatozoides es el primero en llegar al óvulo, A veces, de forma aleatoria, el que llega es que lleva la mutación responsable de causar el síndrome Apert.”

La mayor prevalencia de mutaciones en los varones de mayor edad, plantea también importantes cuestiones sobre cómo abordar la capacidad reproductiva y la posibilidad de transmitir mutaciones en las diferentes edades a nivel poblacional. “No podemos decir a un hombre a los 35 que deje de reproducirse, o a alguien de 17 que congele su esperma,” comenta Anne Goriely, investigadora del equipo, al respecto. “El efecto es cierto. A nivel individual no hay un riesgo particular definido. Sin embargo a nivel de población no es insignificante. Es importante y debe ser considerado, no individualmente, sino como sociedad.”

Referencia: Maher GJ, et al. Visualizing the origins of selfish de novo mutations in individual seminiferous tubules of human testes. PNAS. 2016. Doi:   10.1073/pnas.1521325113

Fuente: Older fathers – finding the enemy inside their testicles. http://www.ox.ac.uk/news/2016-02-09-older-fathers-%E2%80%93-finding-enemy-inside-their-testicles