La epilepsia generalizada idiopática se considera fundamentalmente de origen genético, incluyendo casos de herencia monogénica mendeliana (un 2-8% del total) y casos de herencia compleja. La mayor parte de los casos monogénicos se deben a mutaciones en genes de canales iónicos que controlan el gradiente electroquímico de las células y median la excitabilidad de las neuronas, de forma que su alteración da lugar a la generación y propagación de potenciales anormales.

En esta línea, un estudio internacional dirigido por Guy A Rouleau, director del Hospital e Instituto Neurológico de Montreal, de la Universidad McGill, en Canadá, ha encontrado que mutaciones en el gen KCC2 aumentan el riesgo a padecer epilepsia.

KCC2, también conocido como SLC12A5 (solute carrier family 12, potassium/chloride transporter, member 5) codifica para un cotransportador de Cl^– y K⁺ que mantiene los niveles de iones cloruro en las neuronas, regulando su excitación e inhibición. En los últimos años, esta proteína ha ganado interés debido a su papel en la señalización neuronal y posible implicación en enfermedades neurológicas, pero no se había relacionado con la epilepsia en humanos.

Los investigadores buscaron variaciones genéticas en una región reguladora específica del gen en cerca de 400 pacientes y 1200 controles, y observaron que 2 variantes funcionales del gen estaban asociadas a la enfermedad. Aunque las dos variantes comprometían la función normal de la proteína por mecanismos diferentes, coinciden en presentar una disminución en la fosforilación de un mismo residuo aminoacídico, lo que sugiere un papel de esa posición concreta en la patología de la epilepsia generalizada idiopática. Estos resultados son compatibles con un estudio previo en el que una mutación en el gen KCC2 cosegregaba con un cuadro clínico de convulsiones febriles en una familia australiana.

El estudio genético y funcional de las variantes apunta hacia un papel de KCC2 en el desarrollo de la epilepsia generalizada idiopática. No obstante, la presencia de las variantes genéticas en una reducida proporción de controles indica que, aunque las variantes de KCC2 estén involucradas en la epilepsia, el riesgo es pequeño y debe de haber otros factores involucrados. En cualquier caso, el estudio de KCC2 y los mecanismos que regulan su función suponen un avance en la investigación de la patogénesis de la epilepsia generalizada idiopática, además de plantear la modulación de la actividad del canal iónico como posible tratamiento para la aparición de convulsiones u otras patologías.

La mayor parte de los genes involucrados en epilepsia están todavía por identificar, y los genes de susceptibilidad conocidos son escasos, por lo que su utilización diagnóstica no está extendida. Cada nuevo gen identificado proporciona un poco más de información de los procesos que originan la enfermedad y las aproximaciones que pueden utilizarse para su diagnóstico y tratamiento.

Referencias:

Genetically encoded impairment of neuronal KCC2 cotransporter function in human idiopathic generalized epilepsy. EMBO Rep. 2014 Jun 13. pii: e201438840.

The KCl-cotransporter KCC2 linked to epilepsy. EMBO Rep. 2014 Jun 13. pii: e201439039.