Firmas epigenéticas mejoran la identificación de las causas de trastornos neurológicos epilépticos no resueltos

Científicos del St. Jude Children’s Research Hospital utilizan patrones de metilación del ADN como hoja de ruta para identificar las causas de epilepsias graves en niños.

Para tratar eficazmente una enfermedad o trastorno, los médicos deben conocer primero su causa raíz. Así ocurre en las encefalopatías epilépticas y del desarrollo, cuyas causas pueden ser enormemente complejas y heterogéneas. 

Investigadores del Jude Children’s Research Hospital han demostrado el valor de los patrones de metilación del ADN para identificar la causa de las encefalopatías epilépticas y del desarrollo, mostrando que la metilación de genes específicos y las “epifirmas” de metilación de todo el genoma pueden ayudar a identificar los genes que causan las encefalopatías epilépticas y del desarrollo. Los resultados se han publicado en Nature Communications.  

Las encefalopatías epilépticas y del desarrollo afectan a 1 de cada 590 niños e implican a más de 825 genes. Los métodos de análisis actuales pueden identificar clínicamente la causa raíz, o etiología, de aproximadamente el 50% de las encefalopatías epilépticas y del desarrollo, lo que orienta a los médicos y a las familias hacia la atención y el apoyo adecuados. Sin embargo, la mitad restante de los pacientes sigue sin resolverse.

“Alrededor de la mitad de los pacientes con encefalopatías epilépticas y del desarrollo obtendrán un diagnóstico, y la mitad de ellos no,” ha indicado Heather Mefford, investigadora del Centro para la Investigación de Enfermedades Neurológicas Pediátricas, y el Departamento de Biología Celular y Molecular.  

Cuando a un niño se le diagnostica una encefalopatía epiléptica y del desarrollo, vincular la encefalopatía a un gen específico puede permitir al clínico proporcionar el tratamiento adecuado o controlar los síntomas del trastorno. Este conocimiento también tiene un valor incalculable para la familia.  

“La mitad que no reciba el diagnóstico no sólo no podrá obtener recomendaciones específicas del gen en su terapia, sino que no podrá vincularse con organizaciones familiares que puedan ponerles en contacto con otras familias con hijos que también tengan mutaciones en ese gen”, ha explicado Mefford.

El valor de identificar vínculos genéticos raros con la encefalopatías epilépticas y del desarrollo

Abordar las causas genéticas fundamentales de las encefalopatías epilépticas y del desarrollo ha sido un objetivo a largo plazo para Mefford, que ha desempeñado un papel decisivo en el aumento del número de casos diagnosticables hasta el 50%, frente a aproximadamente el 5% hace tan sólo una década. 

En la actualidad, el 80% de las encefalopatías epilépticas y del desarrollo identificables pueden explicarse por 27 genes. Para abordar los casos restantes sin resolver, es preciso identificar las numerosas rarezas del trastorno, un reto que ha abordado Christy LaFlamme, coautora del estudio y estudiante de la Facultad de Ciencias Biomédicas del Hospital de Investigación St. Jude.  

“Una forma de llegar al 50% restante es explorar lo que las pruebas tradicionales no analizan”, explica LaFlamme. “Las pruebas actuales no examinan el espacio no codificante que regula la expresión de los genes. Muchos de estos trastornos se deben a la pérdida de expresión de los genes de la epilepsia”.

La huella de metilación del ADN ofrece una solución

Mefford está explorando la epigenética, los cambios en la expresión génica que pueden implicar o no alteraciones del ADN, como posible solución. Uno de estos cambios epigenéticos implica un proceso vital para la expresión genética llamado metilación del ADN. Este proceso es similar a las notas que un cocinero deja junto a una receta para indicar al lector que se salte o repita un paso.  

“En algunos trastornos genéticos, todas las personas con una mutación en el mismo gen tienen un perfil de metilación en todo su genoma que las sitúa en una categoría con todas las demás personas con el mismo trastorno genético”, explica Mefford. Este patrón de metilación se denomina firma epigenética y es similar a una huella dactilar para las encefalopatías epilépticas y del desarrollo.  

Si bien las firmas epigenéticas permitieron a los investigadores identificar las variantes causantes de las encefalopatías epilépticas y del desarrollo, el análisis de las metilaciones individuales, conocido como análisis de metilaciones raras, presentó otra oportunidad. “La causa subyacente de la enfermedad acaba manifestándose en una firma epigenética que puede servir como marcador de ese gen”, explica LaFlamme. «Con eventos de metilación poco frecuentes, su análisis puede apuntar directamente a la causa de la enfermedad».

Las nuevas tecnologías ayudan a detectar metilaciones raras

La exploración de estos eventos de metilación poco frecuentes en el genoma mediante secuenciación de ADN de lectura larga orientó a los investigadores hacia regiones de ADN que no suelen evaluarse, ofreciendo una respuesta a la causa de estos casos.

Este doble golpe permitió a los investigadores identificar las etiologías causales y candidatas de las encefalopatías epilépticas y del desarrollo en el 2% de los casos no identificados previamente. Esto representa otro paso importante en la identificación de casos raros de encefalopatías epilépticas y del desarrollo y otra herramienta para ayudar en el diagnóstico de niños con estas enfermedades.  

Mefford está decidida a seguir trabajando en serio. Su puesto en la Iniciativa de Neurociencia Traslacional Pediátrica de St. Jude significa que la llamada «N de pocos», los casos más raros de trastornos neurológicos como la encefalopatías epilépticas y del desarrollo, pueden seguir siendo abordados.

“Seguimos dedicados a intentar resolver los casos restantes. Siempre hemos aprovechado las nuevas tecnologías, como la secuenciación de nueva generación hace 10 años y ahora el análisis de metilación y la secuenciación de lectura larga”, ha afirmado Mefford. “Siempre estamos buscando tecnologías que nos aporten nueva información para intentar resolver esos casos”.

Artículo científico: LaFlamme, C.W., Rastin, C., Sengupta, S. et al. Diagnostic utility of DNA methylation analysis in genetically unsolved pediatric epilepsies and CHD2 episignature refinement. Nat Commun 15, 6524. 2024. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-50159-6

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