La expansión somática, en ciertas neuronas, de repeticiones en el gen HTT lleva a la aparición de la enfermedad de Huntington, concluye un reciente estudio publicado en la revista Cell. Este hallazgo, ofrece nuevas perspectivas para prevenir o retrasar la enfermedad.
La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo hereditario causado por la expansión de repeticiones de ADN en el gen HTT. Esta condición, que afecta a personas en edad adulta, se caracteriza por movimientos involuntarios, deterioro cognitivo y síntomas psiquiátricos.
La causa genética de la enfermedad de Huntington se identificó hace más de tres décadas. Sin embargo, todavía quedaban por resolver algunas cuestiones esenciales sobre cómo la expansión de un fragmento del gen podría derivar en la muerte de las neuronas del estriado, una zona del cerebro responsable del movimiento y otras funciones.
Un reciente estudio dirigido por el Instituto Broad de la Universidad de Harvard responde a tres de las cuestiones pendientes: cómo la mutación provoca toxicidad neuronal, por qué afecta solo a ciertos tipos de neuronas y por qué los síntomas tardan décadas en aparecer.
La investigación, publicada en la revista Cell, revela que la toxicidad neuronal no proviene directamente de la mutación heredada, sino que el gen HTT experimenta una expansión somática de las repeticiones CAG, que llega a niveles tóxicos tras décadas de acumulación. El descubrimiento plantea una nueva perspectiva sobre la enfermedad de Huntington y abre nuevas oportunidades para retrasar o prevenir la enfermedad.
Una aproximación específica para estudiar la causa genética de la enfermedad de Huntington
Para investigar el mecanismo por el que la expansión de repeticiones CAG en el gen HTT deriva en toxicidad neuronal y Huntington, el equipo del Instituto Broad de MIT y Harvard, desarrolló una herramienta de análisis que permite estudiar la expresión génica y la longitud de las repeticiones CAG en el gen HTT en células individuales. Mediante este método, que combina secuenciación de ARN y análisis de ADN, los investigadores analizaron más de 500.000 células cerebrales, provenientes de 53 donantes con enfermedad de Huntington y 50 personas control, sin la enfermedad. Además, los investigadores emplearon modelos computacionales para estimar la tasa y el momento en que ocurren las expansiones somáticas de las repeticiones CAG a lo largo de la vida.
“Se sabía mucho sobre la enfermedad de Huntington antes de que empezáramos este trabajo, pero había lagunas e incoherencias en nuestra comprensión colectiva”, ha destacado Bob Handsaker, investigador del Instituto Broad y primer autor del estudio. “Hemos podido reconstruir la trayectoria completa de la patología a medida que se desarrolla durante décadas en neuronas individuales, y eso nos da potencialmente muchos puntos temporales diferentes en los que podemos intervenir terapéuticamente”.
Expansión somática de las repeticiones que difiere entre células
Los investigadores encontraron que en la mayoría de las células cerebrales de los pacientes con Huntington, la longitud de las repeticiones CAG se mantiene cercana a la heredada, entre 40 y 50 repeticiones. Sin embargo, en las neuronas de proyección estriatal (las más afectadas por la enfermedad), detectaron una expansión en el fragmento repetitivo, alcanzando más de 150 repeticiones, e incluso hasta 800.
Interesantemente, el equipo encontró que las neuronas permanecen funcionales hasta que las repeticiones alcanzan el umbral de 150. A partir de este punto, las células nerviosas comenzaban a perder características esenciales y expresar genes relacionados con la apoptosis. Finalmente, estas células morían.
Cuando calcularon los tiempos y tasa de expansión, los investigadores estimaron que las repeticiones se expanden lentamente al principio. Es al alcanzar las 80 repeticiones, lo que lleva décadas, cuando se acelera el proceso. Y a partir de 150 repeticiones, las células mueren en cuestión de meses. Además, las expansiones somáticas se producen de manera asincrónica, lo que explica la pérdida gradual y prolongada de neuronas en la enfermedad.
Estos resultados son reforzados por un estudio publicado en Nature Medicine que ha encontrado evidencias de expansión somática de las repeticiones CAG en pacientes jóvenes con Huntington que casi no mostraban síntomas de la enfermedad.
La comprensión de qué causa la enfermedad de Huntington plantea opciones terapéuticas
Los resultados del estudio ofrecen una visión renovada sobre los mecanismos y causa genética del Huntington y abren nuevas posibilidades para el desarrollo de tratamientos.
Tradicionalmente, los esfuerzos terapéuticos se han centrado en reducir la expresión de la proteína HTT, con resultados poco prometedores en ensayos clínicos. Los nuevos datos indican que esto podría deberse a que muy pocas neuronas presentan niveles tóxicos de la proteína en un momento concreto.
Con la nueva información, los investigadores proponen que ralentizar o detener la expansión somática de las repeticiones CAG podría ser una estrategia más eficaz. Al evitar que las células alcancen el umbral tóxico, sería posible retrasar el inicio de los síntomas e incluso prevenir la enfermedad. “Los esfuerzos terapéuticos dirigidos a HTT tendrán que abordar la posibilidad de que la toxicidad de la HTT sea breve, asíncrona e intensa en lugar de prolongada, síncrona e indolente”, señalan los autores en el trabajo, que destacan que el 95% de la etapa de la vida de las células nerviosas transcurre con una expansión de repeticiones que no afecta a su funcionalidad.
Actuar sobre la expansión de repeticiones del gen y no la proteína también podría beneficiar a pacientes en etapas tempranas de Huntington, ya que la mayoría de sus neuronas aún no habrían alcanzado niveles peligrosos de expansión CAG.
Un mecanismo que podría actuar en otras enfermedades
Más allá de Huntington, los investigadores sugieren que este mecanismo podría ser relevante para otras enfermedades genéticas causadas por expansiones de repeticiones de ADN, como la distrofia miotónica y diversas ataxias espinocerebelosas. “Si estos trastornos comparten una dinámica en la que la toxicidad se adquiere sólo después de la expansión somática de las repeticiones de ADN, entonces una terapia que ralentice dicha expansión podría retrasar o prevenir muchos trastornos humanos por repeticiones de ADN”, indican los autores.
En conjunto, los resultados del trabajo marcan un avance significativo en la comprensión de los procesos genéticos que subyacen a enfermedades neurodegenerativas y ofrecen un camino prometedor hacia nuevas intervenciones terapéuticas.
Artículo científico de referencia
Handsaker RE, et al. Long somatic DNA-repeat expansion drives neurodegeneration in Huntington’s disease. Cell. 2025 Jan 16:S0092-8674(24)01379-5. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.11.038
Fuentes
Scahill, R.I., Farag, M., Murphy, M.J. et al. Somatic CAG repeat expansion in blood associates with biomarkers of neurodegeneration in Huntington’s disease decades before clinical motor diagnosis. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03424-6
Study finds surprising way that genetic mutation causes Huntington’s disease, transforming understanding of the disorder. https://www.broadinstitute.org/news/study-finds-surprising-way-genetic-mutation-causes-huntingtons-disease-transforming
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