Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de la Universidad de Columbia han identificado un gen que conecta la enfermedad vascular con la patología del Alzhéimer y contribuye a explicar por qué factores de riesgo vascular como la hipertensión, la diabetes o la obesidad pueden influir en el desarrollo de esta enfermedad neurodegenerativa.

La formación de placas amiloides y ovillos de proteína tau en son dos de las marcas patológicas características de la enfermedad de Alzheimer. Además, desde hace tiempo se ha observado que en muchos pacientes estas marcas están acompañadas por problemas vasculares que pueden contribuir a la patología. Sin embargo, no se conoce en detalle cómo interacciona la enfermedad de Alzheimer con la enfermedad cerebrovascular o con los factores de riesgo cardiovascular que la preceden como la enfermedad coronaria, la hipertensión o la diabetes.

Un reciente estudio de la Universidad de Columbia ofrece, por primera vez una conexión entre la enfermedad cerebrovascular y los procesos que llevan al alzhéimer. Se trata de FMNL2, un gen que codifica para una proteína implicada en la eliminación de sustancias a través de la barrera hematoencefálica. Los resultados se publican en Acta Neuropathologica.

FMNL2 conecta factores de riesgo vascular con la enfermedad de Alzheimer

El primer indicio sobre el posible papel de FMNL2  en relación a la enfermedad de Alzheimer y aspectos vasculares fue detectado a partir de un estudio de asociación de genomas completos. Los investigadores analizaron el genoma de más de 14 000 personas de cinco poblaciones diferentes y buscaron variación genética relacionada simultáneamente a la enfermedad de Alzheimer y a diferentes variables de riesgo cardiovascular: hipertensión, enfermedad cardiaca, diabetes e índice de masa corporal. El análisis reveló una interacción entre variantes del gen FMNL2 y los factores de riesgo cardiovascular, lo que apuntaba a FMNL2 como gen de interés en la patología cerebrovascular.

FMNL2 codifica para una proteína relacionada con la remodelación del citoesqueleto previamente relacionada con la migración e invasión de algunos tipos de cáncer. Para comprobar el potencial de FMNL2 con relación al alzhéimer, a continuación, el equipo realizó un análisis de expresión de FMNL2 en cerebro donde encontraron un aumento de expresión de FMNL2 en el cerebro de pacientes con alzhéimer, asociada tanto a la presencia de depósitos de proteína Beta-amiloide como a los de proteína tau. Además, la expresión de FMNL2 también era mayor en aquellas personas que mostraban infartos en el córtex.

¿Cómo contribuye FMNL2 a la patología cerebrovascular en la enfermedad de Alzheimer?

Para investigar el papel de FMNL2 en el contexto de la enfermedad de Alzheimer y la función cerebrovascular, los investigadores recurrieron a un modelo animal en pez cebra en el que se inducen alteraciones propias de la enfermedad a través de la inyección y acumulación de proteína beta amiloide en el cerebro.

El equipo se planteó que la barrera hematoencefálica debería tener un papel central en la conexión entre alteraciones vasculares y enfermedad de Alzheimer. Alteraciones en esta estructura, que separa y conecta al mismo tiempo los vasos sanguíneos del cerebro con el tejido nervioso, podrían comprometer su permeabilidad a diferentes sustancias y favorecer la aparición de las características patológicas de la enfermedad.

Los investigadores encontraron que la formación y acumulación de depósitos de proteína beta amiloide (característica en enfermedad de Alzhéimer) altera las interacciones entre células vasculares y gliales en la barrera hematoencefálica de los peces cebra lo que repercute en la permeabilidad de la barrera y favorece la eliminación de agregados desde el tejido nervioso hacia la sangre.

La expresión de FMNL2 está relacionada con los cambios que se producen en la barrera hematoencefálica. Los investigadores observaron que la versión de fmnl2 del pez cebra se expresa en respuesta a la deposición de proteína beta amiloide en los astrocitos que forman parte de la barrera hematoencefálica. Cuando se bloquea su expresión, por el contrario, se observa una reducción en los contactos entre células vasculares y astrocitos, así como una respuesta inmunitaria reducida.

Un mecanismo conservado que podría ser relevante en otras patologías

Por último, en un modelo de ratón de enfermedad de Alzheimer los investigadores observaron también una remodelación de las interacciones entre células vasculares y gliales, así como cambios en la expresión de Fmnl2 asociados a la formación de placas de proteína amiloide, lo que indica que el mecanismo está conservado entre pez cebra y mamíferos.

A partir de los resultados los investigadores proponen que FMNL2 regula las interacciones de las células vasculares y gliales en la barrera hematoencefálica, y con ello la eliminación de ciertas sustancias (como la proteína amiloide) del cerebro.

El estudio aporta un mecanismo que conecta la función cerebrovascular con la enfermedad de Alzhéimer y abre nuevas cuestiones y vías de investigación para esta y otras enfermedades. Por ejemplo, estudios futuros deberán analizar en detalle cómo funciona y qué células y moléculas intervienen o median en el mecanismo de limpieza mediado por FMNL2. También habrá que determinar cómo influye la variación genética en FMNL2 en este proceso o cual es el potencial de los resultados para el desarrollo de estrategias terapéuticas. Además, deberá investigarse cuál es la relación entre el mecanismo de limpieza mediado por FMNL2 y el deterioro cognitivo u otras patologías cerebrales, así como si existen otros genes que puedan estar implicados.

Por último, los autores destacan que la función de FMNL2 podría ser importante también para otras enfermedades causadas por acumulación de proteínas en cerebro, como las tautopatías asociadas a la edad.

Referencia: Lee, A.J., Raghavan, N.S., Bhattarai, P. et al. FMNL2 regulates gliovascular interactions and is associated with vascular risk factors and cerebrovascular pathology in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol. 2022. https://doi.org/10.1007/s00401-022-02431-6

Fuente: Missing Link Between Alzheimer’s and Vascular Disease Found? https://www.cuimc.columbia.edu/news/missing-link-between-alzheimers-and-vascular-disease-found

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