Los oligonucleótidos antisentido, una nueva arma terapéutica contra las enfermedades causadas por priones

Rubén Megía González, Genotipia

 

Un nuevo estudio, publicado en Nucleic Acids Research sugiere un posible tratamiento basado en oligonucleótidos para paliar los síntomas de las encefalopatías espongiformes transmisibles, como la enfermedad de las vacas locas o el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker.

Las prionopatías: enfermedades intratables e incurables

Las encefalopatías espongiformes transmisibles son enfermedades del sistema nervioso central causadas por priones, unas biomoléculas de origen peptídico. Los síntomas principales de este tipo de enfermedades son un deterioro gradual de las capacidades motoras y cognitivas, similar a la que ocurre en otras patologías como el Huntington o el Alzhéimer. En algunos casos, las encefalopatías espongiformes transmisibles se adquieren tras el consumo de carnes infectadas, como en el caso del kuru o la enfermedad de las vacas locas, o aparecen de forma espontánea, por el mal plegamiento de una proteína. Por el contrario, otras son de origen genético, como el insomnio familiar fatal o el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker. En la actualidad, las enfermedades provocadas por priones son incurables, por lo que suponen una grave preocupación para  las familias con pacientes afectados por encefalopatías espongiformes transmisibles de origen genético.

El nuevo estudio, liderado por la doctora Sonia Vallabh, investigadora en el Broad Institute of Harvard and MIT, sugiere la administración de oligonucleótidos antisentido (ASOs) para reducir la expresión de la proteína PrPc y evitar el progreso de las enfermedades priónicas, también conocidas como prionopatías.

El origen de las prionopatías, tanto espontáneas como adquiridas o genéticas, se encuentra en la proteína priónica , una proteína que se expresa de forma normal en las células  del tejido nervioso. La enfermedad aparece porque esta proteína adquiere una estructura tridimensional incorrecta e irreversible y se acumula en el interior de las células, provocando en última instancia la muerte de las mismas. En el caso de este tipo de enfermedades, las proteínas alteradas son capaces de inducir el plegamiento incorrecto de las proteínas “normales”, acelerando el progreso de la patología.

Para sus experimentos, el equipo utilizó 6 ASOs diferentes. Dos de ellos, ASO1 y ASO2 habían demostrado ser efectivos contra el progreso de las enfermedades priónicas en estudios anteriores. ASO 3 y ASO 4, dos oligonucleótidos no dirigidos a PrP, fueron utilizados como controles.

enfermedades priónicas
Tejido cerebral afectado por la enfermedad priónica de Creutzfeldt Jakob. Imagen: Photo Credit: Sherif Zaki; MD; PhD; Wun-Ju Shieh; MD; PhD; MPH.

El tratamiento con ASOs retrasa la aparición de los síntomas asociados a las enfermedades priónicas

En el estudio, los autores infectaron de forma artificial modelos animales murinos de unas 6-10 semanas de edad. Acto seguido, administraron de forma intracerebroventricular 3 ASOs (1 de ellos como control) o una solución salina a diferentes grupos de los ratones infectados y evaluaron el progreso de la enfermedad. Para estudiar la eficacia de los ASOs se tomaron medidas de la masa corporal, la supervivencia o la capacidad física a lo largo de los, aproximadamente, 300 días posteriores a la infección y administración de los ASOs.

Durante la primera parte del experimento, los autores observaron un retraso en la aparición de los primeros síntomas de un 108% en el caso de ratones tratados con ASO5 y de un 80% en el caso de ratones tratados con ASO6, en comparación con los animales a los que se les había administrado la solución salina. El ASO4 (control) no aportó ningún beneficio de supervivencia. “Hemos confirmado que los ASOs que reducen la expresión del gen PRNP extienden la supervivencia en modelos de enfermedad priónica”, explican los autores del estudio.

El tratamiento con ASOs es eficaz incluso en dosis bajas

El siguiente paso de los investigadores fue evaluar la dosis mínima suficiente de ASO1 beneficiosa para evitar el progreso de la enfermedad. Para ello, se inyectaron 6 dosis diferentes (0 – 700 μg) a ratones no infectados. Luego, estudiaron la expresión de PrP en la corteza cerebral de los ratones a las dos semanas.

Los resultados mostraron que los niveles de ARN mensajero resultantes de la expresión del gen PRNP se habían reducido hasta un 61% en las dosis más altas y un 21% en dosis bajas. Un estudio posterior de dosis de entre 0 y 500 μg en ratones infectados confirmó la eficacia de ASO1 incluso en las dosis más bajas (30 μg).

Estructura de la proteína priónica. Imagen: RCSB PDB, 1HJN.

Un tratamiento potencialmente beneficioso para el uso en humanos

Este estudio preclínico confirma la eficacia de los oligonucleótidos antisentido en modelos animales para tratar las encefalopatías espongiformes transmisibles, a la vez que ayuda a ajustar la dosis a la que se debe administrar el tratamiento.

Tal y como explica la Dra, Vallabh, investigadora principal del estudio y portadora de una mutación que causa una enfermedad priónica, “Si bien todavía quedan muchos pasos por delante, estos datos nos dan optimismo de que, al apuntar directamente al corazón genético de las enfermedades priónicas, los medicamentos dirigidos para reducir los niveles de proteínas priónicas en el cerebro pueden resultar eficaces en la clínica”.

Artículo Original: Minikel EV, Zhao HT, Le J, et al. Prion protein lowering is a disease-modifying therapy across prion disease stages, strains and endpoints [published online ahead of print, 2020 Aug 10]. Nucleic Acids Res. 2020;gkaa616. doi:10.1093/nar/gkaa616

Fuente: Researchers find new potential treatment for prion diseases. Oxford University Press. https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-08/oupu-rfn073020.php

 

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