Editores de bases: comienzan ensayos clínicos en humanos
Amparo Tolosa, Genotipia

Los editores de bases, herramienta de edición genómica derivada de CRISPR, ya han llegado a los ensayos clínicos con pacientes humanos. Hace unos días, un paciente de Nueva Zelanda con hipercolesterolemia familiar recibía una dosis de terapia basada en editores de bases dirigida a inactivar el gen PCSK9 en las células de su hígado con el objetivo de regular sus niveles de colesterol LDL y prevenir la enfermedad cardiovascular.

El ensayo clínico, dirigido por Verve Therapeutics, reclutará en total 40 pacientes adultos con hipercolesterolemia familiar y enfermedad cardiovascular aterosclerótica ya establecida y evaluará en ellos la seguridad y tolerabilidad de los editores de bases. Si los resultados son tan efectivos como los reportados por la empresa en mayo del año pasado en primates no humanos, la terapia, denominada VERVE-101, podría convertirse en una solución, de una única dosis, para reducir el riesgo a desarrollar enfermedad cardiovascular en personas heterocigotas para la hipercolesterolemia familiar. Estas personas se caracterizan por presentar niveles elevados de colesterol en sangre, lo que aumenta significativamente su riesgo a desarrollar enfermedades cardiovasculares.

El objetivo de VERVE-101 es reducir los niveles de colesterol LDL en sangre a través de la inactivación del gen PCSK9 en hígado. PCSK9 codifica para una proteína que regula la degradación de receptores de colesterol LDL en respuesta a los niveles de colesterol interior celular. En ausencia de PCSK9 más receptores son reciclados hacia la superficie de las células, lo que favorece la captura de colesterol desde el torrente sanguíneo y deriva en una reducción en los niveles de colesterol en sangre.

Para inactivar PCSK9, VERVE-101 consta de los elementos típicos de los editores de bases dirigidos a modificar ARN. Los editores de bases siguen la misma premisa que el sistema CRISPR básico: constan de una enzima que actúa sobre el ADN o ARN y un ARN guía que posiciona a la enzima en la posición correcta. En el caso de CRISPR, la enzima es una nucleasa que corta las dos cadenas de ADN. En los editores de bases se trata de una enzima Cas inactivada  que está fusionada a otra proteína editora que puede modificar un nucleótido por otro (según determinadas combinaciones). Para VERVE-101, los investigadores han  utilizado como proteína editora una adenina deaminasa que puede convertir la adenina del ARN en guanina. Como ARN guía, VERVE-101 incluye un ARN dirigido al ARN mensajero de PCSK9.

En la primera fase del ensayo clínico, los investigadores evaluarán la seguridad y tolerabilidad de VERVE-101, además de determinar cómo comporta la terapia y sus efectos en los niveles de PCSK9 y colesterol LDL en sangre. Los resultados se esperan para 2023.

Otra empresa que está cerca de iniciar ensayos clínicos basados en editores de bases es Beam Therapeutics, que tiene en desarrollo avanzado dos terapias dirigidas a anemia falciforme y beta talasemia, una dirigida a activar la hemoglobina fetal y la otra dirigida a corregir la causa genética de la anemia falciforme. En ambos casos, la edición del genoma se realizará ex vivo en células madre hematopoyéticas extraídas de los pacientes. Los detalles del ensayo clínico en pacientes con anemia falciforme grave ya están disponibles en el registro de clinicaltrials.gov, aunque todavía no ha comenzado el reclutamiento.

Desde sus inicios, las herramientas CRISPR han sido consideradas como una oportunidad para desarrollar tratamientos frente a enfermedades genéticas. El sistema CRISPR básico ya forma parte de diversos ensayos clínicos, en diversos tipos de cáncer y enfermedades como la beta talasemia, la anemia falciforme o la amaurosis congénita de Leber. Frente a este sistema básico, los editores de bases ofrecen la ventaja de que no generan roturas en la doble cadena de ADN y pueden introducir cambios específicos sin necesidad de incluir una cadena de ADN que sirva como molde para los mecanismos de reparación del ADN.

Una limitación de los editores de bases, compartido con el sistema CRISPR original, que tendrá que afrontarse en los ensayos clínicos con pacientes es la posibilidad de que se produzcan modificaciones no deseadas en el ADN o ARN. En ambos casos, esto puede ocurrir si el ARN guía se une a regiones no deseadas. Además, en el caso de los editores de bases hay que considerar que la actividad de la proteína editora no depende del ARN guía, como ocurre con Cas. Para solucionar estos problemas, existen diversas estrategias, como por ejemplo desarrollar editores de vida más corta.

Otros retos a resolver en el ámbito de la edición genómica como herramienta terapéutica son ampliar el número o especificidad de tejidos que pueden tratarse o mejorar su capacidad para solucionar alteraciones genéticas más complejas. En la actualidad, la mayor parte de las terapias se dirigen al hígado o al ojo o se trata de terapias ex vivo donde se modifican células obtenidas de pacientes, que se vuelven a introducir una vez modificadas. Quedan pendientes otros tejidos de interés como el cerebro o el músculo o la posibilidad de dirigir la edición genómica a células específicas.

Fuentes:

Verve Therapeutics Doses First Human with an Investigational In Vivo Base Editing Medicine, VERVE-101, as a Potential Treatment for Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. https://ir.vervetx.com/news-releases/news-release-details/verve-therapeutics-doses-first-human-investigational-vivo-base

Kingwell K. Base editors hit the clinic. Nature. 2022. DOI:  https://doi.org/10.1038/d41573-022-00124-z

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