Almudena Fernández: “Mi objetivo es conseguir mejorar la vida de las personas con albinismo”

Amparo Tolosa, Genotipia

 

La investigadora del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras Almudena Fernández se ha puesto como objetivo mejorar la vida de las personas con albinismo, para lo que utiliza una tecnología que ha revolucionado el mundo de la investigación en biología y medicina.

Almudena Fernández
La experta en CRISPR Almudena Fernández, investigadora del CIBERER que trabaja en el Centro Nacional de Biotecnología utilizando herramientas de edición del genoma para estudiar enfermedades humanas. Imagen cortesía de Almudena Fernández.

Almudena Fernández (Córdoba, 1976) es doctora en Bioquímica y experta en CRISPR, una herramienta molecular que permite introducir cambios en el material hereditario. Desde el Centro Nacional de Biotecnología donde investiga, Fernández utiliza CRISPR para crear modelos animales con los que estudia y busca tratamientos para enfermedades humanas como el albinismo. Además, en la actualidad, trabaja junto a otros investigadores para desarrollar métodos basados en CRISPR que permitan  atacar al coronavirus responsable de COVID-19.

Antes de CRISPR existían otras técnicas de edición del genoma.  Sin embargo, CRISPR ha tenido tal repercusión que incluso se menciona en películas y series de televisión, ¿qué tiene la tecnología CRISPR que la hace tan especial?

Antes de que existiera CRISPR, en nuestro grupo de investigación, dirigido por Lluís Montoliu, ya se generaban ratones modelo de enfermedades. Para modelar el albinismo lo que se hacía entonces era eliminar un trozo grande del gen responsable. Esto podía reproducir o no lo que se observaba en los pacientes por lo que no siempre era un buen modelo. CRISPR permite introducir en el genoma de los ratones la misma mutación exacta que vemos en un paciente. Es decir, antes los modelos eran más burdos y ahora podemos hacerlos mucho más precisos. Además, CRISPR es una herramienta que está al alcance de cualquier laboratorio.

Vuestro laboratorio utiliza CRISPR para obtener  modelos animales de enfermedades humanas como el albinismo, ¿Qué habéis aprendido sobre el albinismo con estos modelos?

Una cosa importante sobre el albinismo, que yo no sabía cuando empecé a estudiarlo, es qué, aunque su manifestación es muy obvia en la hipopigmentación de piel y pelo, para las personas con albinismo la mayor repercusión está en los problemas de visión. Su agudeza visual oscila entre el 5% y el 60%.  Muchas de las personas con esta condición genética están por debajo del 10% de agudeza visual, lo que en España se considera como ciegos legales. Y al igual que ocurre con otras enfermedades raras, en ocasiones, tardan en ser diagnosticados.

Nosotros empezamos a trabajar con albinismo a través de la colaboración con la Asociación de Personas con Albinismo (ALBA) y a partir del año 2007, al entrar el grupo en el Centro de Investigaciones Biomédicas en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), comenzamos a hacer diagnóstico genético. Ya hemos analizado más de 140 familias. Con CRISPR podemos introducir la mutación exacta de un paciente en un ratón, y crear lo que llamamos un avatar del paciente. Si observamos los mismos rasgos en el ratón que en el paciente, esto nos permite decir que esa mutación es la que causa la enfermedad en el paciente. Podemos confirmar el diagnóstico. Por ejemplo, trabajamos con ratones negros. Si la mutación produce un cambio de pigmentación, lo podemos detectar fácilmente. Y los problemas en la visión se pueden evaluar también.

¿Cómo contribuyen estos modelos a la búsqueda de tratamientos?

Si la mutación produce el mismo efecto o muy parecido en ratón que en el paciente, tenemos un modelo en el que podemos estudiar la enfermedad. El primer paso que hacemos nosotros es introducir la mutación en el ratón y comprobar que el fenotipo es el esperado, según el paciente. El siguiente paso al que queremos llegar es ver si podemos corregir esa mutación. Es decir, eliminar la mutación que hemos introducido a los ratones y conseguir revertir su efecto. Siempre hablando de terapia génica somática, realizada en animales adultos.

Nuestro objetivo es utilizar nanopartículas con CRISPR dirigidas al ojo para corregir la mutación en los fotorreceptores y recuperar visión. No utilizamos virus para evitar posibles problemas relacionados con su uso. Las nanopartículas están cargadas directamente con los componentes de CRISPR, las instrucciones de la enzima que corta el ADN, el ARN guía y un ADN molde para introducir el cambio que queremos. Primero lo estamos probando en cultivo celular y una vez optimizada la fórmula química utilizaremos el modelo en animal. En este proyecto estamos colaborando con el grupo del CIBER-BBN que lidera José Luis Pedraz en la Universidad del País Vasco.

¿Podría convertirse CRISPR en una herramienta para curar enfermedades como el albinismo?

Sí.  De hecho ya hay ensayos en fases avanzadas donde se utiliza CRISPR para tratar la amaurosis congénita de Leber, otra ceguera hereditaria.

Viendo cómo ha evolucionado edición del genoma en los últimos años, ¿cómo crees que será de aquí a 5 años?

Pues, en primer lugar, yo creo que habrá que trabajar para mejorar la forma en la que se administra CRISPR. En la actualidad se utilizan adenovirus pero algunos investigadores han planteado que tienen limitaciones. También habrá que decidir qué enzima Cas utilizar. Inicialmente todos utilizábamos Cas9, pero hay estudios que plantean que una parte de la población tiene anticuerpos frente a ella, ya que al fin y al cabo deriva de una bacteria que causan infecciones comunes, como por ejemplo otitis.

¿Y a largo plazo?

Tanto ahora como a largo plazo yo creo que lo principal será asegurarse de que es una técnica segura.

 En la situación actual en la que nos encontramos con la pandemia de COVID-19 ¿Qué soluciones puede ofrecer CRISPR?

Para lo primero para lo que se ha utilizado es para detectar el coronavirus. Ya hace unos años, investigadores del Instituto Broad de la Universidad de Harvard desarrollaron SHERLOCK, una herramienta basada en CRISPR que permite detectar moléculas de ARN. SHERLOCK utiliza una enzima Cas que es capaz de detectar moléculas de ARN complementarias y cortarlas. Esa enzima Cas13a tiene una propiedad que es que al activarse comienza a cortar otros ARNs. Inicialmente se pensó que no servía para nada, pero los investigadores del Instituto Broad la adaptaron a un sistema que permite la detección de virus como el coronavirus. Después, más recientemente, otro laboratorio ha desarrollado DETECTR. En este caso se utiliza un sistema CRISPR con la enzima Cas12a, que reconoce y corta ADN. Para utilizarlo para detectar el coronavirus lo que se hace es convertir el ARN de la muestra en ADN y entonces utilizar el sistema CRISPR adaptado a un sistema de detección.

Por otra parte CRISPR también puede ser utilizado para atacar directamente el genoma del virus.

¿Tenéis algún  proyecto relacionado?

Sí, nuestro laboratorio del Centro Nacional de Biotecnología, en colaboración con Miguel Ángel Moreno-Mateos de Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (UPO-CSIC) en Sevilla y con Dolores Rodríguez viróloga del Centro Nacional de Biotecnología hemos recibido financiación  de la plataforma Salud Global del CSIC para desarrollar una aproximación multidisciplinar para atacar directamente el virus con herramientas CRISPR.

Hablando del coronavirus, ¿cómo ha afectado la pandemia de COVID-19 a vuestro trabajo en el laboratorio?

Estamos trabajando desde casa desde casi el principio, aunque periódicamente alguien del equipo va al laboratorio a mantener cultivos y líneas de ratón.  El Centro Nacional de Biotecnología es uno de los centros que ha mantenido cierta actividad. De hecho ahora mismo hay dos proyectos en marcha sobre el desarrollo de vacunas para COVID-19 que tienen máxima prioridad, dada la situación de necesidad actual. No obstante, ahora que nos han dado un proyecto relacionado con COVID-19 estaremos más activos.

En este tiempo también hemos trabajado para pedir proyectos,  como el que nos han concedido sobre el coronavirus, y hemos avanzado en algo que a menudo solemos posponer, como es leer y enviar artículos para su publicación. De hecho, acabamos de enviar dos artículos.

¿De qué logro profesional estás más orgullosa?

Hace unos años participamos en una convocatoria de ayudas a la investigación de la Fundación Federación Española de Enfermedades Raras con un proyecto sobre las bases genéticas del albinismo. Nuestro equipo del CIBERER, junto a la Asociación de Personas con Albinismo recibió un reconocimiento oficial a  la actividad investigadora. Recibir este reconocimiento por parte de aquellos a los que estás intentando ayudar nos supuso una alegría muy grande a todo el equipo. Personalmente, me hizo muy feliz y este reconocimiento fue muy importante para todo el grupo.

¿Cuál es tu mayor reto en la actualidad?

Me  gusta pensar en Alicia en el País de las Maravilla,  cuando el gato de Cheshire le pregunta a Alicia hacia dónde quiere ir y ella responde que no lo sabe. Yo tengo claro cuál es mi camino. Y es conseguir mejorar la vida de las personas con albinismo. Esa es la ruta que hemos iniciado en el laboratorio con los ratones modelo. Primero modelar la enfermedad, después conseguir mejoras en los ratones y, finalmente, poder trasladar eso a los pacientes. Somos un laboratorio principalmente de investigación básica pero buscamos tener también ese papel traslacional y que los resultados repercutan en los pacientes.

Por otra parte, soy consciente de la responsabilidad del proyecto sobre COVID-19. Está financiado con el dinero de muchas personas. Por lo que creo que es importante sacarlo adelante. Es lo necesario ahora.

¿Qué consejo te hubiera gustado recibir cuando empezaste tu carrera investigadora?

Más que el consejo que me hubiera gustado recibir, es el que recibí de mi director de tesis, Enrique Sancho. Me dijo que disfrutara cada día que fuera al laboratorio. Y que si un día este trabajo no me proporcionaba alegría, me planteara qué es lo que estaba haciendo. La vida del investigador es muy dura pero también es un trabajo que hay que disfrutar.

¿Qué consejo darías a alguien que está empezando ahora?

El consejo que daría es que en la ciencia y en la vida, no vale todo. Se suele decir que los científicos son muy competitivos y que a veces hay intereses. Pero yo creo que no vale todo. Hay que hacer las cosas bien.

 

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