Desde hace unos años las terapias CAR-T han abierto una posibilidad terapéutica para pacientes con ciertos tipos de cáncer que han agotado otros tratamientos. Estas terapias utilizan las propias células inmunitarias del paciente, modificadas genéticamente, para potenciar su sistema inmunitario contra las células tumorales.
Álvaro Urbano-Ispizua, director del Instituto Clínic de Enfermedades Hematológicas y Oncológicas y líder del grupo de Investigación en Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos en el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), conoce bien el potencial y funcionamiento de las terapias CAR-T. Su equipo participó en el diseño y puesta a punto de CAR-T ARI-0001, primer CAR-T desarrollado en Europa y autorizado para su uso en pacientes con leucemia linfoblástica aguda por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS). Además, sigue trabajando en el desarrollo de más terapias CAR-T que puedan ayudar a otros pacientes.
Un año después de la aprobación de CAR-T ARI-0001, preguntamos al Dr. Urbano-Ispizua por los avances en esta terapia y los CAR-T que están evaluando para tratar diferentes tipos de cáncer.
CAR-T ARI-0001, desarrollado íntegramente por el Hospital Clínic, es el primer CAR-T desarrollado en Europa autorizado para su uso en pacientes. ¿Cómo se plantearon el desarrollo de una terapia CAR-T propia?
Habíamos visto en ensayos clínicos de Estados Unidos y China que estos tratamientos tenían una altísima eficacia en pacientes con leucemia resistentes o refractarios a todo tratamiento conocido. Este resultado tan bueno nos llevó a plantear la preparación de estos CAR-T aquí, ya que no estaban disponibles a nivel comercial en España ni era posible participar en los ensayos clínicos de los otros países.
Hace un año de la aprobación de CAR-T ARI-0001 por la Agencia Española del Medicamento, pero el camino hacia ARI-0001 se inició mucho antes, ¿cuánto tiempo tardaron en desarrollar esta terapia?
Parte del desarrollo estaba hecho hace 20 años, ya que el identificador de la diana en la célula cancerosa es un anticuerpo monoclonal que se había producido en el hospital hace 20 años. El resto del desarrollo de la terapia empezó hace seis o siete años con la preparación de un constructo genético en el que, a la información del anticuerpo monoclonal se unieron otros componentes que se había publicado que eran importantes para que las células del sistema inmunitario del paciente fueran muy eficaces contra las células cancerosas. Estos componentes son: una molécula coestimulatoria para la célula inmunitaria y que favorece la transmisión de la señal al linfocito T.
Preparamos la construcción y vimos que al insertarla en linfocitos T tenía eficacia in vitro contra cultivos de células cancerosas. Luego probamos en ratones y, una vez que vimos que tenía una alta eficacia contra las células cancerosas en este modelo, solicitamos la autorización de la AEMPS para iniciar un ensayo clínico.
Para hacer este ensayo, una de las dificultades era la necesidad de recursos económicos. Aquí contamos con la ayuda del Instituto de Salud Carlos III, el Proyecto ARI, CatSalut y algunas fundaciones. Con su ayuda conseguimos el dinero para hacer uso del constructo, que llamamos ARI1 por el Proyecto Ari, en humanos. En el ensayo vimos que nuestra terapia era igual en términos de eficacia y toxicidad que las terapias CAR-T utilizadas en centros académicos americanos. Esto hizo que la Agencia Española del Medicamento diera la autorización para que en España se pudiera utilizar la terapia CAR-T ARI-0001, financiada por la Cartera de Servicios Comunes del Sistema Nacional de Salud, para pacientes con una leucemia para la que no hay CAR-T comercial, como son los pacientes con leucemia aguda linfoblástica refractaria mayores de 25 años. Para menores hay un CAR-T comercial.
Ha mencionado el Proyecto ARI, inspirado en Ariana Benedé, una joven de 18 años diagnosticada de leucemia que falleció en septiembre de 2016. ¿Cuál fue su impacto en el desarrollo del tratamiento?
Los recursos económicos aportados por el Proyecto ARI fueron muy importantes. Fueron 1.9 millones de euros, una cantidad determinante para que se pudiera lleva a cabo el ensayo clínico.
Aparte, fue el desencadenante de que todo el equipo se pusiera a trabajar con una motivación especial. Con una paciente que necesita de forma crítica que se desarrolle el tratamiento el equipo visualizó que el proyecto tenía una finalidad clínica inmediata, que lo hacíamos por una persona con cara y ojos. Esto unió mucho al equipo. No solo a los investigadores médicos y enfermeras, sino también a otras personas que son fundamentales como los equipos de comunicación o de servicios jurídicos, así como la dirección del hospital. En resumen, el proyecto ARI aglutinó a todo tipo de personas para que, en poco tiempo, pudiéramos tirar hacia adelante y confiar en que iba a salir bien.
El tratar a un paciente con unas células modificadas genéticamente da un poco de vértigo. A veces los resultados y la realidad no son iguales a la ilusión que uno pone en las cosas. En ese caso todo estaba basado en la ciencia, pero también es importante tener un componente de suerte. Afortunadamente fue todo muy bien.
Tomar células de los pacientes, modificarlas genéticamente e introducirlas de nuevo para que luchen contra el cáncer parecía, hasta hace poco, ciencia ficción.
En realidad, es jugar a favor del viento de la biología. Todo lo que se hace en la modificación genética de la célula va a favor de la propia biología de la célula: identificar su diana, hacer que a través del estímulo de la molécula coestimulatoria tenga un efecto más potente y favorecer que la señal se transmita al linfocito T. Aunque sea artificial, todo está hecho en la dirección de lo que el linfocito tiene que hacer.
¿Qué ventajas ofrece el desarrollar una terapia avanzada como CAR-T ARI-0001 en el propio hospital?
En primer lugar, nos hace más independientes y autónomos. Ya Hemos visto con el COVID-19 que España no ha podido dar respuesta a la necesidad de pruebas de antígenos o PCRs porque depende del exterior. Es difícil que te suministren ayuda cuando la necesitan los propios que la han producido. Hay que esperar o pagar un precio desorbitado.
Creo que el ser autónomo en una serie de cosas enriquece mucho a un país y la sanidad es una de ellas. El poder generar tus propios tratamientos, especialmente estos tratamientos de altísima complejidad, es bueno para el país.
Además, es un tema económico. Cuando se genera un tratamiento con fondos públicos sin inversión de una compañía privada, el precio es diferente porque no hay que recuperar una gran cantidad de dinero invertido por la empresa farmacéutica. Posiblemente el ministerio o la institución científica pida recuperar algo de la inversión, pero será siempre muy inferior a lo que una farmacéutica se ve obligada a recuperar porque compró una empresa, ha tenido que montar una factoría centralizada o hizo una gran inversión en marketing…
Otra cuestión es la de la flexibilidad. Cambiar el rumbo de una farmacéutica muy grande para introducir un pequeño cambio es más difícil de lo que nos supone a nosotros en el hospital. Somos más flexibles para incorporar innovaciones y pequeñas mejoras.
Pero quizás no pueden llegar a tantos pacientes…
Claro. La compañía multinacional dispone de una mayor estructura y tiene más profesionalizadas las áreas de distribución, comercialización o aspectos regulatorios de documentación o jurídicos que un hospital, cuya función es atender pacientes. En un hospital el propósito es atender los pacientes. Puede tener componente de investigación, pero no es la obligación principal.
En cualquier caso, no se trata de competir con las empresas farmacéuticas sino de ser complementarios. Las compañías farmacéuticas tienen grandes cualidades y muchos avances se han conseguido por su iniciativa.
¿Cuántos pacientes han recibido la terapia en este año?
Con ARI1 hemos tratado a unos 120 pacientes en total, en ensayo clínico, uso compasivo o exención hospitalaria. Desde la aprobación de la AEMS con la denominación de exención hospitalaria o comercialización no industrial hemos tratado muy pocos porque hemos empezado un ensayo clínico con un enfoque algo diferente para intentar mejorar el tratamiento.
Hemos empezado otro ensayo clínico donde participan ocho centros españoles en el que aumentamos la dosis, pero no inicialmente, para evitar producir una reacción inflamatoria lesiva en el paciente. A los 7-10 días, si el paciente ha tolerado bien, le damos una dosis más alta. De momento, hemos tratado 10 pacientes que han tolerado muy bien la dosis adicional de CAR-T.
En CAR-T, se obtienen los linfocitos T de la sangre de los pacientes y se reprograman genéticamente para que al ser transfundidos de nuevo al paciente sean capaces de reconocer las células tumorales y puedan atacarlas. ¿Cuánto tiempo tarda este proceso desde la extracción a la transfusión?
Ocho o nueve días. Un día y medio para activar el linfocito y que el constructo entre en el núcleo y luego siete u ocho para que crezcan. Una vez tenemos las células, si el caso es urgente lo administramos en 24 horas. Si no es urgente podemos tardar una semana. En los casos urgentes desde que el paciente tiene la indicación hasta que le administramos el CAR-T pasan dos semanas.
¿Cuándo empiezan a observarse resultados en los pacientes?
Depende de la enfermedad. En leucemia aguda linfoblástica el efecto es rápido y cuatro semanas ya se ve si está respondiendo. En linfoma tarda más y en general hacemos la mayor parte de las evaluaciones a los tres meses.
¿Cuál es el futuro de CAR-T ARI-0001?
Hemos solicitado autorización de CAR-T ARI-0001 a la Agencia Europea del Medicamento (EMA), porque la autorización de la Agencia Española del Medicamento no deja de ser algo transitorio. Lo primero era conseguir la autorización en España, pero no nos podemos quedar aquí. Si creemos que nuestro CAR-T es útil para los pacientes españoles debemos de considerar que es útil para los pacientes europeos.
La EMA ha considerado prioritario el evaluar la concesión de la autorización, ya que no hay ningún medicamento en Europa aprobado para pacientes con leucemia linfoide aguda mayores de 25 años. Nos han dado autorización prime (de priority medicine) que es la primera vez que se da a un medicamento de origen académico. La criba final la pasan muy pocos, pero es algo bueno haber llegado. Una cosa positiva es que con la consideración prime hay una tutorización y supervisión muy cercana por parte de la EMA, lo que nos puede ser de gran ayuda porque como institución académica no tenemos recursos propios para intentar que se apruebe.
Empezaron con el desarrollo de células CAR-T para la leucemia aguda linfoblástica refractaria y tienen también un ensayo clínico en mieloma múltiple refractario. ¿Cómo ha avanzado este último?
CAR-T ARI-0002 es muy parecido a ARI-0001. La diferencia se encuentra en el constructo genético utilizado, en el que se sustituye el identificador de diana de la leucemia linfoide o linfoma, por un anticuerpo que identifica a BCMA, una proteína de las células plasmáticas, que son las células que se malignizan en mieloma múltiple.
Con este CAR-T-ARI0002 hemos cerrado un ensayo clínico con 30 pacientes cuyos resultados presentamos en el pasado Congreso Americano de Hematología. Los resultados de este CAR-T son mejores, en términos de eficacia y toxicidad, que los de CAR-T que están a punto de comercializarse. Es un poco inferior en cuanto a eficacia de un CAR-T que se está testando en china, pero es menos tóxico, por lo que el perfil de eficacia-toxicidad global no tiene nada que envidiar a ninguno en el mundo, con estos 30 pacientes.
Ahora hemos empezado una segunda fase con otros 30 pacientes para asegurar el resultado, en cinco centros españoles. De este CAR-T también solicitaremos la autorización o exención hospitalaria de la Agencia Española del Medicamento, para usarlo en pacientes españoles que lo necesiten, porque no hay ningún CAR-T comercial disponible en España para los pacientes con mieloma múltiple.
¿Hacia dónde se dirige la investigación en terapias CAR-T?
El problema principal del CAR-T en las enfermedades que estamos hablando es que el CAR-T elimina a las células que tienen la diana, pero no el 100% de las células malignas tiene esta diana, por lo que por pocas que sobrevivan, pueden seguir dividiéndose y de forma progresiva ocupar el lugar de las células eliminada. Otro problema es que la diana se exprese poco. Una corriente actual para resolver estos problemas es preparar CAR-T que identifiquen al menos dos dianas, para que, si una se expresa poco o se pierde una de las dianas, la terapia pueda seguir actuando sobre las otras células.
Por ejemplo, nosotros vamos a empezar un ensayo clínico con ARI-0003 con otros centros de Galicia, Madrid y Murcia entre otros, que une los identificadores de diana de ARI-0001 y ARI-0002, CD19 y BCMA, para pacientes con linfoma, ya que hay pacientes con linfoma que tienen ambas dianas en sus células tumorales. Hemos visto in vitro y en modelos murinos que los ratones que modelan a aquellos pacientes que pueden ser malos respondedores a ARI-0001, y tienen linfoma con expresión débil de CD19, responden mejor y muestran más supervivencia con el CAR-T ARI-0003 dirigido a ambas dianas que aquellos a los que tratamos únicamente con ARI-0001.
Otra vía en desarrollo es el uso de linfocitos T que no proceden de pacientes sino de una persona sana. Se trata de CAR-T alogénicos o universales. No obstante, no se están obteniendo resultados mejores que con los CAR-T de los pacientes.
Otro reto es tratar enfermedades que no expresan ni CD19 ni BCMA, sino otras proteínas que también están presentes en tejidos vitales. Es decir, enfermedades donde no hay una diana concreta o ésta se expresa poco o en células que no importa que sean eliminadas (como ocurre en leucemia linfoide aguda o linfoma o mieloma múltiple). En otras enfermedades, ya sean otras hemopatías o tumores sólidos no estamos encontrando dianas tan buenas, lo que dificulta el desarrollo de terapias CAR-T frente a ellas.
Los tumores sólidos suelen ponerse como ejemplo de dificultad para desarrollar CAR-T.
Sin duda hay un problema de accesibilidad, aunque los linfomas también pueden ser inaccesibles y hay terapias CAR-T eficaces frente a ellos. Hay una cuestión de estructura y acceso físico importante, ya que se ha visto que la utilización del CAR-T a nivel intratumoral es más eficaz que la intravenosa. Además, el sistema inmunitario de un tumor sólido es mucho más hostil que el que se presente en una hemopatía. No obstante, la principal limitación en tumores sólidos es identificar un antígeno específico de células tumorales.
¿En qué otros proyectos están trabajando?
Estamos trabajando en el desarrollo de un CAR-T para cáncer de mama en el que el diseño del anticuerpo monoclonal se ha hecho de forma que solo se una a proteínas que se expresan mucho más en las células malignas que en células normales. Esperamos empezar el ensayo clínico en un año.
También estamos muy ilusionados con el desarrollo de un CAR-T para línea linfoide T. Los CAR-T ARI-0001, ARI-0002 y ARI-0003 están dirigidos a neoplasias de linfocitos B. En occidente las neoplasias de linfocitos T son infrecuentes, pero tienen muy mal pronóstico. Había algunas dificultades técnicas para hacer un CAR-T para línea linfoide T, pero estamos viendo que se pueden solventar. Ya hay grupos, sobre todo en China, que han mostrado resultados muy prometedores en pacientes con una neoplasia linfoide de tipo T. Nosotros estamos trabajando a nivel de laboratorio, pero estamos muy ilusionados y esperamos que en un año o así podamos tener un ensayo clínico.
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