Amparo Tolosa, Genotipia

Ángel Barco es Profesor de Investigación en el CSIC y director del grupo “Mecanismos epigenéticos y transcripcionales de plasticidad neuronal” en el Instituto de Neurociencias de Alicante.

Su laboratorio investiga los procesos moleculares que intervienen en el aprendizaje y la memoria. Concretamente, el papel de los mecanismos epigenéticos y transcripcionales, aquellos que regulan cómo se interpretan y cumplen las instrucciones del genoma, en la plasticidad neuronal del cerebro, una característica fundamental para su correcto funcionamiento.

Con motivo de su asistencia al simposio del Longevity World Forum sobre ”Modelos Animales Preclínicos de Investigación en Envejecimiento y  Metabolismo”, que se celebra en el Centro de Investigación Príncipe Felipe, hemos preguntado a Ángel Barco acerca de sus investigaciones y resultados más recientes.

Su equipo investiga cómo influyen las modificaciones en la cromatina sobre la expresión génica de las células nerviosas que intervienen en funciones tan relevantes como  la memoria o la plasticidad neuronal. Recientemente utilizaron un modelo en ratón de crisis epiléptica para investigar cómo funciona la memoria ¿Cómo puede este modelo contribuir a que se conozca mejor cómo funciona un cerebro normal?

En este estudio estábamos interesados en describir los cambios en la cromatina desencadenados por la activación neuronal. Para ello hemos utilizado un modelo en que un enorme porcentaje de las neuronas en la estructura investigada (el hipocampo) son activadas de forma simultánea. Esa activación simultánea da lugar a la crisis epiléptica.

Sin embargo, cuando aprendemos no se activan todas las neuronas a la vez, sino un pequeño porcentaje que constituye lo que denominamos engrama.Pensábamos (y de hecho demostramos en el trabajo) que los cambios que tienen lugar en la cromatina en respuesta a un estímulo fisiológico (durante el aprendizaje) ó suprafisiológico (durante la crisis epiléptica) eran similares en naturaleza, aunque difieran en magnitud y número de neuronas implicadas.

¿Qué  otras herramientas utilizan?

El grupo utiliza una gran diversidad de técnicas y herramientas, desde la genética de ratón, biología celular y molecular, estudios de conducta y las nuevas metodologías para análisis genómico.

¿Qué resultados han obtenido?

Nuestras investigaciones se centran en entender mejor la participación de los cambios que tienen lugar en la cromatina en procesos de plasticidad neuronal como los que tienen lugar cuando el animal aprende. También investigamos la participación de esos mecanismos en síndromes asociados a la discapacidad intelectual. En los últimos años hemos realizado avances en ambos frentes.

En un artículo publicado recientemente en Nature Neuroscience describimos por primera vez los cambios que tienen lugar en el material genético de las neuronas excitadoras del hipocampo de ratones adultos durante su activación. Además determinamos que algunos de estos cambios son estables y pueden ser detectados incluso días después de la activación neuronal, representando una forma de memoria genética de la activación pasada.

¿Qué relevancia tienen estos resultados?

Nuestra investigación es de índole fundamentalmente básica, pero creo que puede tener importantes implicaciones para abordar el tratamiento de enfermedades neurológicas. Si queremos resolver un problema, primero necesitamos entenderlo.

¿Cómo son regulados los mecanismos epigenéticos?

Hay centenares de proteínas implicadas en la regulación de los mecanismos epigenéticos que son muy diversos. Gracias a ellos, por ejemplo, todas las células de nuestro organismo, que comparten el mismo genoma, lo expresan de forma distinta de forma que un hepatocito realiza funciones importantes para el hígado y la diversidad de las neuronas permiten el funcionamiento de un órgano tan complejo como el cerebro.

¿Cuáles son sus principales retos?

Nuevas técnicas surgidas hace unos 10-12 años permiten investigar el genoma y epigenoma de formas que no eran posibles hasta ahora. Los últimos desarrollos nos permiten investigar incluso las características de células individuales.

En mi equipo intentamos llevar esos desarrollos a la investigación de la función cerebral y enfermedades neurológicas. Esperamos alcanzar una mejor comprensión de las alteraciones epigenéticas que dan lugar a la discapacidad intelectual con la esperanza de identificar nuevas posibles terapias. También queremos contribuir a entender mejor como se forman y conservan los recuerdos.

El epigenoma representa un nuevo nivel de regulación de la función del genoma. Al igual que existen firmas genómicas ¿es posible identificar firmas epigenómicas relacionadas con trastornos mentales?

Sí. De hecho ya se han identificado en muchas enfermedades. Desde algunas formas de cancer a enfermedades neurológicas.

¿Y tratar estos trastornos mediante fármacos epigenéticos?

A día de hoy ya existen fármacos epigenéticos para el tratamiento de algunos tipos de leucemia y hay más compuestos en desarrollo. También se están realizando ensayos clínicos en relación a otras enfermedades.

Recientemente publicó un artículo que describía que la reprogramación epigenética también podría facilitar la regeneración tras la producción de daños en la médula espinal ¿cómo?

Ese trabajo fue realizado fundamentalmente por investigadores del Imperial College en Londrés. Nosotros solo participamos en un aspecto concreto del estudio.

El estudio, llevado a cabo en ratones y ratas, identifica que la actividad física favorece la acetilación de histonas (un tipo de cambio epigenético) en neuronas de la médula espinal lo que favorece la regeneración de los nervios después de una lesión medular. Además los investigadores del Imperial College replicaron con éxito estos efectos beneficiosos activando los mecanismos epigenéticos usando un nuevo compuesto (llamado CSP-TTK21) que podría por tanto tener uso clínico.

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