Mónica Martínez Adell, Genotipia

Leire Moreno Cugnon es investigadora posdoctoral en el laboratorio de Señalización Celular y Metabolismo del Cáncer del CIC bioGUNE (Centro de Investigación Cooperativa en Biociencias) que forma parte de la BRTA (Basque Research and Technology Alliance) y se encuentra en el Parque Científico Tecnológico de Bizkaia. El equipo en el que trabaja Leire Moreno estudia cuáles son las características de las células cancerosas (especialmente las de cáncer de mama y de próstata) a través de las alteraciones que se producen en la señalización celular y el metabolismo, para desarrollar terapias dirigidas a estas alteraciones.

En el laboratorio estudiáis las alteraciones de señalización y metabolismo que se producen en las células cancerosas, ¿podrías poner algunos ejemplos de ellas?

Se sabe que el metabolismo que tienen las células tumorales es diferente al de las normales, porque las células tumorales lo que quieren principalmente es dividirse y seguir creciendo. En el cáncer de próstata las alteraciones más conocidas se han encontrado en PTEN. Es una proteína quinasa que se encuentra mutada en diferentes tipos de cáncer, no sólo en próstata. También se ha visto en cerebro y mama. Es un gen que se ha visto alterado en muchos pacientes. Cuando pierde su función se producen diferentes cambios metabólicos que favorecen el crecimiento y la proliferación de células tumorales. PTEN es un supresor tumoral, que nosotros y otros grupos consideramos una diana potencial para nuevas terapias.

Otro ejemplo de un gen alterado en cáncer podría ser el regulador metabólico PGC1a que hemos identificado en el laboratorio. Este regulador controla la capacidad de invasión de las células del cáncer de próstata. La ausencia de este gen se asocia con el desarrollo de metástasis. Si activamos este gen, la capacidad de las células tumorales para moverse o invadir nuevas matrices se ve disminuida. Este regulador metabólico sabemos que está alterado muy frecuentemente en pacientes. Eso es un indicador de su brutal importancia en cáncer de próstata.

¿Qué fue lo que te hizo interesarte por este campo de investigación?

Siempre he sido más de ciencias que de letras. Desde el colegio me han llamado la atención estas asignaturas, por eso me metí en biología. Es verdad que una vez que entré en la carrera me di cuenta de lo amplio que es el campo de la biología y todas las opciones que hay. Y como no sabía qué es lo que quería estudiar, me metí a hacer prácticas en un laboratorio mientras estaba en la carrera. No tenía nada que ver con cáncer. Yo estaba trabajando con enfermedades no infecciosas de animales no modelo. Trabajaba con ovejas y marmotas. Sí que es verdad que me gustaba mucho el trabajo de laboratorio, pero me faltaba algo, quería buscar algo un poco más aplicado, por eso me fui a Donosti.

Biodonostia es un centro asociado a un hospital. Eso me permitía tener más relación con los médicos y ver la aplicabilidad de la investigación. Me gustó mucho, aunque no trabajé en cáncer, pero otros miembros del grupo sí y me llamó mucho la atención. Entonces siguiendo esa línea quise seguir con mi etapa post-doctoral, y ahora sí que estoy centrada en buscar una aplicabilidad a la investigación.

¿En qué proyectos estás trabajando actualmente?

Hace poco que me he incorporado a este grupo. Empecé hace seis meses. Entonces todavía estoy en las primeras etapas de desarrollar el proyecto. Como trabajábamos en cáncer de próstata, yo me he centrado en ver la implicación que tiene la hipoxia o la reducción en la disponibilidad de oxígeno en las células en este tipo tumoral. Se sabe que el oxígeno es muy importante para las células y que, cuando falta, las consecuencias son drásticas, aunque la falta de oxígeno sea transitoria. Entonces para sobrevivir en estas condiciones de estrés las células activan diferentes genes para generar nuevos vasos sanguíneos, para favorecer la metástasis y la supervivencia. Lo que buscan es una condición más favorable para las células tumorales.

Como el aporte de oxígeno se ha asociado mucho con el cáncer, en mi proyecto queremos profundizar en cuáles son las bases celulares y moleculares en respuesta a hipoxia en el cáncer de próstata. Todavía estoy con el abordaje computacional inicial para buscar cuáles pueden ser estos genes, y luego pasaríamos a modelos in vitro de células o modelos animales.

¿Cómo es el proceso de identificación de genes que aumentan la predisposición al cáncer? ¿Y qué papel juega en él la bioinformática?

Es verdad que en los últimos años la bioinformática ha sido una herramienta imprescindible en investigación, no sólo en el campo del cáncer. Existen muchísimos datos disponibles online, por ejemplo de expresión génica, y nosotros podemos acceder para identificar o validar diferentes genes candidatos que pueden estar alterados en cáncer. En nuestro caso concreto tenemos acceso a diferentes cohortes de pacientes que se han analizado en diferentes lugares del mundo. Basándonos en eso podemos identificar diferentes reguladores metabólicos que puedan estar alterados y que se asocien con una mayor probabilidad de metástasis. Una vez que tengamos ya el gen o los genes candidatos que nos interesan ya podemos empezar con la validación experimental para ver cuál es su función exactamente.

¿Qué tipos de células utilizáis en vuestros estudios?

Tenemos unas líneas comerciales, tanto en cáncer de mama como de próstata, que vienen de pacientes. Por un lado, tenemos las muestras tumorales de cáncer de próstata o de mama. Por otro, en el cáncer de próstata, tenemos como controles unas hiperplasias, que son un agrandamiento de la próstata sin llegar a ser un tumor. Así podemos ver diferencias entre las células tumorales y no tumorales. Además, en los últimos años se ha demostrado que el microambiente tiene mucho que ver en el pronóstico y en la evolución del tumor, por lo que también tenemos disponibles otros tipos celulares, no sólo los tumorales. En nuestro laboratorio, por ejemplo, disponemos de fibroblastos normales y de fibroblastos asociados a tumor. Además, se está empezando a trabajar en el sistema inmunitario. Somos capaces de sacar las células del sistema inmunitario, los macrófagos, y obtenerlos directamente de ratón.

¿Qué técnicas no invasivas utilizáis para la identificación de biomarcadores?

Tenemos una estrecha colaboración con diferentes hospitales. Esto nos permite tener acceso a muestras de pacientes y a su historial, lo que da mucho valor a nuestro trabajo. En el cáncer de próstata, por ejemplo, no se puede considerar una técnica no invasiva, pero tenemos acceso a las biopsias que utilizan los médicos para diagnosticar el tumor.

Cuando se cree que un hombre puede tener cáncer de próstata, se le toma una biopsia para el diagnóstico. Lo que hacemos nosotros es aprovechar esa prueba que ya se ha hecho y utilizarla para la identificación de nuevos biomarcadores. Luego, el médico considera que lo mejor para ese paciente es extirparle la próstata como tratamiento, también disponemos a la pieza completa para tener más material con el que trabajar. Son técnicas invasivas que ya se hacen de rutina, nosotros las aprovechamos, no hacemos nada adicional.

¿Cuáles son los principales biomarcadores que habéis identificado para el cáncer de próstata? ¿Y para el cáncer de mama?

En el cáncer de próstata, en el laboratorio han identificado que hay una ruta, que se llama la ruta de las poliaminas, que tiene un papel muy importante en la regulación del metabolismo de las células tumorales. Cuando esta vía se activa mediante la enzima S-adenosilmetionina descarboxilasa 1 (AMD1) esto hace que la enfermedad tenga una mayor agresividad. Otro de los marcadores puede ser el PGC1a, que es capaz de diferenciar los pacientes que van a tener mayor riesgo de que su cáncer sea agresivo. En cáncer de mama, por ejemplo, un gen que hemos descrito como posible marcador es PML, que está también implicado en la agresividad del tumor y que se puede utilizar para estratificar pacientes.

¿Cuáles son las aplicaciones directas que podrían tener los avances en la identificación de nuevos biomarcadores?

La idea es buscar siempre una aplicación a lo que estamos haciendo. Lo ideal sería anticipar el diagnóstico del cáncer de próstata. Hoy en día los biomarcadores ya se están empleando. Por ejemplo, en cáncer de próstata se mira el nivel de PSA (antigéno prostático específico) en sangre. Esta prueba no es agresiva. PSA es una molécula que se genera únicamente en la próstata y se secreta a la sangre. Se sabe que con la edad sus niveles aumentan porque la próstata se va haciendo más grande en hombres, pero hay que controlarlo. En el momento en el que hay un aumento muy grande en un tiempo muy corto hay que plantearse que puede haber un tumor y se pueden hacer las pruebas necesarias. Además, en el caso de que el tumor ya exista y se quite la próstata, este biomarcador se puede utilizar también para ver si ha ocurrido una metástasis. Si encontramos PSA (que sólo se produce por células de próstata) en sangre, y ese paciente no tiene próstata, es que en algún lugar han crecido estas células de próstata.

Lo que nosotros queremos es buscar algo similar. Queremos identificar estos biomarcadores para poder utilizarlos, estratificar a los diferentes pacientes y según eso poder darles el mejor tratamiento. De esa manera, queremos poder anticipar cómo va a responder un paciente para darle la terapia metabólica que mejor le vaya. Nuestro objetivo siempre es ir aplicando los resultados que obtenemos a la clínica, para que el paciente pueda beneficiarse de la investigación que hemos hecho. También intentamos enfocarnos en tratamiento personalizado, en intentar saber cómo va a responder el tumor. Por ejemplo, si pudiéramos saber que una persona tiene más riesgo que los demás de tener un cáncer agresivo, después de extirparle la próstata le podríamos dar un tratamiento adicional, como las terapias de segunda línea (quimioterapia o privación de andrógenos), para evitar que este tumor recurra.

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