Amparo Tolosa, Genética Médica News

Utilizando como modelo el síndrome de Werner, desorden hereditario caracterizado por el envejecimiento prematuro del paciente, investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos, han revelado un mecanismo clave para el envejecimiento humano que podría contribuir al desarrollo de terapias para prevenir o tratar las enfermedades asociadas a la edad.

El síndrome de Werner es una enfermedad autosómica recesiva de baja frecuencia – la incidencia es de 1 de cada 100.000 nacimientos – cuya característica principal es la aparición, al inicio de la edad adulta, de rasgos asociados al envejecimiento, entre los que se incluyen enfermedades asociadas a la edad como la arteriosclerosis, la osteoporosis, la diabetes tipo 2 o las cataratas. Como resultado, los pacientes mueren de forma prematura anticipada, a una media de edad de 54 años.

En un 90% de los casos el síndrome de Werner es debido a la presencia de mutaciones en el gen WRN (Werner syndrome, RecQ helicase-like), que codifica para una proteína implicada en diferentes procesos relacionados con el mantenimiento del ADN: replicación, transcripción, reparación y mantenimiento de los telómeros. El equipo de investigadores, dirigido por Juan Carlos Izpisúa, generó un modelo del síndrome de Werner en dos pasos. En primer lugar eliminó mediante técnicas de edición del genoma una parte importante del gen WRN en células madre embrionarias. A continuación, diferenció las células en células madre mesenquimales, células pluripotentes capaces de producir más de un tipo especializada, aunque no todas, algo así como células madre “adultas”. Al cabo de varias rondas de división celular las células mostraron rasgos de envejecimiento celular prematuro, entre ellas alteraciones epigenéticas en la cromatina. La secuenciación del ARN de las células carentes de actividad WRN mostró diferencias de expresión respecto a las células con WRN, destacando una disminución de la expresión de genes que codifican para proteínas de empaquetamiento del centrómero y componentes de la membrana nuclear.

Todos estos datos indican que la pérdida de WRN resulta en la progresiva alteración de la estructura de la heterocromatina, región del material hereditario donde el ADN se encuentra más compactado. Confirmando estos resultados los investigadores encontraron que WRN forma parte de un complejo multiproteico encargado de la estabilización de la cromatina.

Por último, el equipo demostró que la pérdida de la estructura de la cromatina es una característica del envejecimiento celular, tanto en condiciones patológicas (en células que carecen de la proteína WRN), como en condiciones fisiológicas normales (células madre mesenquimales de la pulpa dental en adultos de edad avanzada). “Nuestro estudio conecta los puntos entre el síndrome de Werner y la desorganización de la heterocromatina, resaltando un mecanismo molecular por el que una mutación genética da lugar, por medio de la alteración de la regulación epigenética, a una disrupción general de los procesos celulares” manifiesta Izpisúa. “De forma más amplia, sugiere que las alteraciones acumuladas en la estructura de la heterocromatina podrían ser una de las principales causas subyacentes del envejecimiento celular.” El investigador añade que los resultados obtenidos plantean la cuestión de si se podrían revertir las alteraciones de la cromatina para prevenir o incluso revertir las enfermedades asociadas a la edad. Esto es posible debido a que las modificaciones epigenéticas pueden ser reversibles.

De momento Izpisúa indica que todavía queda mucho trabajo para poder determinar el papel exacto de las alteraciones de la heterocromatina en el envejecimiento, como por ejemplo cómo interacciona con otros procesos celulares relacionados con el envejecimiento. En la actualidad, su equipo trabaja en el desarrollo de tecnologías de edición del genoma para revertir las alteraciones epigenéticas con un papel en el envejecimiento humano y en la enfermedad.

Referencia: Zhang W, et al. A Werner syndrome stem cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging. Science. 2015 Apr 30. pii: aaa1356.

Fuente: http://www.salk.edu/news/pressrelease_details.php?press_id=2080