Amparo Tolosa, Genética Médica News

En el desarrollo de la esquizofrenia intervienen tanto factores genéticos como factores ambientales. No obstante, existe cierta controversia sobre el grado en el que actúan éstos últimos, o el momento en el que pueden resultar más cruciales. Un reciente estudio, publicado en Nature Neuroscience acaba de arrojar luz sobre esta cuestión al encontrar que ciertas regiones del genoma modificadas epigenéticamente durante las etapas tempranas del desarrollo cerebral están relacionadas con la esquizofrenia.

Los mecanismos epigenéticos pueden actuar como puente o conexión entre el ambiente y los genes. Como modificación epigenética, la metilación del ADN – una modificación de la estructura química del material hereditario que no altera su secuencia o código, sino el modo en que es interpretado – es un proceso reversible, además de potencialmente sensible a algunos factores ambientales.

La regulación de la expresión génica, cuándo, cómo y dónde se expresan los genes, debe ser especialmente precisa durante la formación del cerebro. Por esta razón, cualquier alteración causada por cambios en los mecanismos epigenéticos podría resultar crítica para la aparición de desórdenes del desarrollo. Esta es la base de una de las principales hipótesis utilizadas para explicar el origen de la esquizofrenia, la hipótesis que baraja un origen de la enfermedad ocurrido durante el neurodesarrollo.

En el trabajo, los investigadores analizaron el patrón de metilación del genoma de 526 muestras obtenidas de cerebros post-mortem de individuos de diferente edad, desde etapas prenatales hasta edad adulta.

Al comparar las posiciones metiladas del genoma en las muestras prenatales y las postnatales el equipo encontró diferencias importantes de metilación. Basándose en su localización, los autores apuntan a que estas diferencias entre un cerebro en desarrollo y uno adulto, ya maduro, probablemente reflejan un cambio en la composición celular – una pérdida de células progenitoras, acompañada del aumento de células no nerviosas – hecho que se pone de manifiesto también al analizar la expresión génica en ambas edades.

El equipo encontró también que las posiciones del genoma que muestran diferencias de metilación durante la formación del cerebro solapan con zonas de riesgo genético para la esquizofrenia. Además, identificó cambios en la metilación de miles de posiciones concretas entre pacientes y controles adultos. Interesantemente, estas diferencias parecen estar relacionadas con marcas epigenéticas del desarrollo temprano, y no con eventos posteriores, como la transición entre adolescencia y edad adulta. Estos resultados llevan a los investigadores a sugerir que ambos componentes de riesgo de la esquizofrenia, genético y ambiental, intervienen durante el desarrollo embrionario temprano, mucho antes de la manifestación de la enfermedad.

“Esta es la primera vez que somos capaces de tomar una instantánea molecular de cuándo afecta el ambiente a los cerebros de los pacientes con esquizofrenia,” indica Andrew Jaffe, director del trabajo. “La construcción temprana del cerebro es clave para entender la esquizofrenia, y los eventos que rodean el inicio aparente de la enfermedad podrían ser una pista falsa”.

Los resultados del trabajo sugieren la existencia de un importante intermediario epigenético entre el riesgo conferido por la secuencia de ADN y los procesos biológicos que intervienen en la esquizofrenia. No obstante, los mecanismos por los que los cambios en metilación del ADN alteran el riesgo para la esquizofrenia siguen sin estar caracterizados de forma precisa, y serán necesarias más investigaciones.

“Aunque quizás no sea el veredicto final del asunto, esta conclusión es difícil de echar abajo, dadas las evidencias encontradas,” indica Daniel R. Weinberger, director del Instituto Lieber de Desarrollo del Cerebro. “Potencialmente, estos resultados tienen grandes implicaciones sobre el modo en el que entendemos la esquizofrenia, cómo desarrollamos modelos experimentales de esta enfermedad en los laboratorios científicos, cómo investigamos nuevas formas de prevenir el desorden de ocurrir y cómo lo tratamos una vez aparece.”

Referencia: Jaffe AE, et al. Mapping DNA methylation across development, genotype and schizophrenia in the human frontal cortex. Nat Neurosci. 2015 Nov 30. doi: 10.1038/nn.4181.

Fuente: Major New Study Rewrites the Nature v. Nurture Debate About Schizophrenia. http://www.libd.org/research-activities/our-news/2015/major-new-study-rewrites-the-nature-v-nurture-debate-about-schizophrenia