Amparo Tolosa, Genotipia
Investigadores del Hospital Monte Sinaí describen un mecanismo epigenético en las células del sistema cerebral de recompensas que conecta la exposición temprana al estrés con un mayor riesgo a desarrollar depresión en la edad adulta y ser más susceptible al estrés. Además, el equipo ha identificado un inhibidor que revierte algunos de los déficits de comportamiento ocasionados por la exposición temprana al estrés en un modelo en ratón. Los resultados han sido publicados en Nature Neuroscience.
La exposición al estrés en las primeras etapas de la vida puede tener un impacto importante en la vida adulta: aumenta el riesgo a desarrollar depresión y la probabilidad de ser más susceptible a los efectos estrés. La región cerebral correspondiente al núcleo accumbens, uno de los componentes principales del circuito cerebral de recompensas, tiene un papel relevante en la respuesta al estrés. El núcleo accumbens, que actúa de intermediario entre el sistema límbico y el sistema motor, es activado ante estímulos de estrés y muestra cambios moleculares y fisiológicos derivados de la exposición al mismo. Estas características convierten al núcleo accumbens en región de interés para investigar los mecanismos que llevan a que el estrés temprano pueda influir en etapas posteriores.
El equipo de investigadores del Hospital Monte Sinaí dirigido por Eric Nestler, ha analizado las modificaciones a largo plazo que se producen en las proteínas histonas de las células nerviosas del núcleo accumbens en ratones sometidos a estrés de forma temprana. Tras el análisis exhaustivo y sistemático de miles de modificaciones han identificado una de ellas, en una posición concreta de la histona 3 (H3K79me2), que actúa como huella molecular de la exposición temprana al estrés. H3K79me contribuye a reprogramar unas neuronas específicas del núcleo accumbens (las que expresan el receptor D2 de la dopamina y están implicadas en la susceptibilidad al estrés), influyendo en su respuesta al estrés en etapas posteriores. Las modificaciones bioquímicas de las histonas modulan cómo de accesible es el ADN a la maquinaria de expresión génica por lo que pueden regular cómo se expresa el genoma.
Dentro de los cambios que se producen en este tipo de neurona como consecuencia del estrés temprano, el equipo también ha detectado alteraciones en la expresión de las enzimas responsables de la modificación epigenética H3K79me2: Dot1L, que regula la metilación de la histona en esa posición y Kdm2b que actúa como borrador molecular para eliminar la marca epigenética.
Los investigadores estiman que la regulación de H3K79me, a través de la acción de Dot1L y KDM2B tiene efectos complejos a nivel del genoma, que implican un aumento o disminución de la expresión en cientos de regiones codificantes. Algunos de los genes afectados, por ejemplo, corresponden a genes relacionados con el procesado flavonoides, para el que se ha propuesto una actividad antidepresiva.
Además, han comprobado, en un modelo en ratón, que la sobreexpresión o inactivación de los genes de ambas enzimas en las neuronas del núcleo accumbens que expresan el receptor D2 de la dopamina influyen en la susceptibilidad al estrés en la vida adulta. Concretamente, el aumento en las señales H3K79me promueve la mayor predisposición a sufrir efectos derivados del estrés, mientras que la disminución de esta señal epigenética promueve resiliencia.
“A través de la utilización de la secuenciación de ARN demostramos que la sobreexpresión de DOT1L recapitula los cambios de expresión génica que ocurren debido al estrés temprano, mientras que la inactivación de DOTL1L bloquea dramáticamente la capacidad del estrés temprano para producir cambios de expresión génica”, señala Eric Nestler, director del Instituto Friedman del Cerebro y profesor de Neurociencia en la Facultad de Medicina del Hospital Monte Sinaí.
Por último, para evaluar el potencial terapéutico de los resultados obtenidos, los investigadores estudiaron el efecto de un inhibidor de DOT1L, denominado pinometostat, en ratones modelo con susceptibilidad elevada al estrés. Tras diez días de administrar una dosis del compuesto dos veces al día, los investigadores observaron una reducción en los niveles de H3K79me2 en el núcleo accumbens, así como una disminución en los efectos de comportamiento que había provocado el estrés temprano en los adultos. De momento, este último experimento se realizó únicamente en machos, en los que se habían obtenido resultados más consistentes respecto a los cambios de metilación de la histona en relación con el estrés. Estudios futuros deberán abordar si el pinometostat tiene los mismos resultados en hembras.
Los resultados del trabajo ofrecen una explicación sobre cómo influye el estrés experimentado en las primeras etapas de la vida sobre la susceptibilidad al estrés u otras condiciones en la edad adulta. Además, identifican una ruta biológica, controlada por DOT1L, como posible diana de futuras estrategias terapéuticas.
“Hace tiempo que se sabe que las exposiciones al estrés a lo largo de la vida controlan la susceptibilidad posterior al estrés para toda la vida”, señala Hope Kronman, investigadora y estudiante de doctorado en el Departamento de Neurociencias del Instituto Friedman del Cerebro de la Facultad de Medicina del Hospital Monte Sinaí. “Aquí hemos descubierto un mecanismo molecular clave que media los efectos duraderos de ese estrés. Y al hacerlo, hemos generado una diana biológica accionable para tratar la susceptibilidad inducida por el estrés temprano, lo que podría abrir la puerta hacia investigaciones clínicas de esta diana farmacológica, para controlar los trastornos depresivos asociados al estrés”.
Referencia: Kronman H, et al. Long-term behavioral and cell-type-specific molecular effects of early life stress are mediated by H3K79me2 dynamics in medium spiny neurons. Nat Neurosci. 2021 Mar 15. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41593-021-00814-8.
Fuente: Mount Sinai Scientists Discover an Epigenetic Mechanism Contributing to Lifelong Stress Susceptibility. https://www.mountsinai.org/about/newsroom/2021/mount-sinai-scientists-discover-an-epigenetic-mechanism-contributing-to-lifelong-stress-susceptibility
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