EpiMap: un circuito que conecta información funcional del genoma humano con variantes genéticas relacionadas con enfermedades

Amparo Tolosa, Genotipia

 

Investigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts han publicado un mapa de referencia de información funcional del genoma que favorece el estudio de las enfermedades y mecanismos biológicos que intervienen en ellas. La elaboración del mapa y ejemplos de su utilidad se publican en Nature.

La funcionalidad del genoma no se limita a la secuencia de ADN o a las regiones que codifican proteínas. Imagen: National Institute of General Medical Sciences.

La secuenciación del genoma humano, cuyo primer borrador de referencia se publicó hace 20 años, representó una puerta abierta hacia la comprensión de cómo influyen los genes en las características humanas y cuál es su impacto en la salud. Sin embargo, la funcionalidad completa del genoma, no se limita a la parte del genoma que codifica para proteínas, ni a la secuencia de ADN que se transmite de padres a hijos. La mayor parte del genoma no codifica para proteínas, pero sí contiene regiones reguladoras de la expresión génica que son importantes para la función de las células y el organismo. Por otra parte, los mecanismos epigenéticos, que actúan como señales moleculares que regulan la actividad del genoma, también tiene un papel relevante en cómo y dónde se expresan los genes.

EpiMap, el mapa elaborado por los investigadores, recibe su nombre de Epigenome Integration across Multiple Annotation Projects e integra información de conocidos proyectos como ENCODE, Roadmap Epigenomics y Genomics of Gene Regulation. Sus creadores indican que  podrá ser utilizado para mejorar la comprensión de los resultados de estudios de asociación del genoma completo en relación a diferentes características humanas o enfermedades.

Gran parte de las asociaciones entre factores genéticos y rasgos humanos identificadas hasta la fecha se producen en marcadores genéticos situados en regiones no codificantes, lo que hasta el momento había limitado conocer en detalle el contexto funcional en el que pueden estar actuando. Los investigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts han abordado este reto particular y han encontrado relaciones de interés entre variantes genéticas identificadas en los estudios genómicos y elementos reguladores de la actividad génica. De esta forma han podido detectar mecanismos biológicos relacionados con enfermedades desconocidos hasta el momento.

Para elaborar el mapa, los investigadores recopilaron la información epigenómica disponible de 833 muestras de diferentes tipos de células y tejidos. Junto a las marcas epigenómicas, el equipo consideró las regiones reguladoras de la expresión, identificando más de dos millones de regiones activadoras de la expresión génica. Además, los investigadores definieron grupos de elementos reguladores, algunos específicos de tejidos, que controlan programas biológicos concretos.

 

EpiMap
Imagen: Muestras utilizadas en EpiMap, con datos correspondientes a marcas epigenéticas en las histonas y representación de los metadatos de las muestras biológicas utilizadas. Imagen: EpiMap.

 

A través de EpiMap los investigadores han comenzado a reconstruir un circuito funcional del genoma que muestra la regulación genómica como un sistema altamente combinatorio y jerárquico. En este sistema han encontrado que unos pocos genes maestros reguladores interaccionan con diversos elementos en diferentes tejidos o células para dar lugar a los programas de regulación génica específicos de tejidos.

Además, el equipo ha utilizado el compendio de más de dos millones de regiones activadoras identificadas para mejorar la interpretación de los estudios de asociación que buscan identificar los factores genéticos implicados en múltiples características humanas. Con la información de EpiMap los investigadores encontraron características epigenéticas concretas en 540 rasgos investigados en estudios de asociación del genoma completo, que implican a 30000 variantes genéticas en regiones reguladoras. Con estos resultados, unidos a datos de expresión, el equipo ha asignado SNPs a módulos funcionales específicos de tejido, encontrando entre otros resultados que las variantes asociadas a un mismo rasgo tienden a presentarse en mayor medida en tejidos específicos relevantes para el rasgo. Este es el caso, por ejemplo, de las variantes asociadas a la inteligencia, que tienden a localizarse en regiones del genoma activas en cerebro. En otros casos, como en enfermedad coronaria, los investigadores han observado que intervienen regiones reguladoras activas en múltiples tejidos.

Los investigadores presentan EpiMap como una herramienta con gran potencial para la investigación de rasgos complejos. “Lo que estamos proporcionando es realmente el circuito del genoma humano”, señala Manolis Kellis, investigador en el Instituto Broad del Instituto Tecnológico de Massachusetts y director del estudio. “Después de 20 años no solo tenemos los genes y las anotaciones no codificantes, sino que tenemos los módulos, los reguladores, las dianas, las variantes de la enfermedad y la interpretación de las variantes de enfermedad”.

EpiMap está disponible de forma abierta a otros investigadores, para facilitar el estudio de otras enfermedades. “Esperamos que nuestras predicciones sean utilizadas ampliamente por la industria y a nivel académico para ayudar a elucidar variantes genéticas y sus mecanismos de acción, ayudar a dirigir las terapias a las dianas más prometedoras y ayudar a acelerar el desarrollo de fármacos para muchos trastornos”, señala Kellis.

Referencia: Boix CA, et al. Regulatory genomic circuitry of human disease loci by integrative epigenomics. Nature. 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-03145-z

Fuentes: Epigenomic map reveals circuitry of 30,000 human disease regions. https://news.mit.edu/2021/epigenomic-map-reveals-circuitry-human-disease-regions-0203

EpiMap. http://compbio.mit.edu/epimap/

 

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