Amparo Tolosa, Genotipia
Investigadores del Hospital Monte Sinaí han realizado el mayor análisis de variaciones epigenéticas en el genoma humano hasta la fecha, que proporciona una herramienta que podría mejorar el diagnóstico genético de algunas enfermedades.
“Debido a que las variantes epigenéticas que identificamos no serían detectadas por la secuenciación genómica a pesar de poder conducir a la desregulación y silenciamiento de genes relacionados con enfermedades hereditarias, nuestro trabajo muestra que algunos tipos de mutaciones causantes de enfermedades serán omitidos por las pruebas genéticas estándar que solo analizan la secuencia de ADN”, señala Andrew Sharp, profesor de genética y genómica en la Facultad de Medicina de la Universidad Monte Sinaí y director del trabajo.
En las últimas décadas, numerosos estudios han abordado el análisis del ADN a la búsqueda de aquellos cambios que influyen en las características humanas y tienen un papel relevante en la salud. Además de la secuencia del ADN existen otros mecanismos de regulación de la expresión que también pueden repercutir en mayor o menor grado en el desarrollo de enfermedades, los denominados mecanismos epigenéticos.
En el estudio, los investigadores han analizado de forma extensa uno de estos mecanismos, la metilación del ADN, con el objetivo de determinar hasta qué punto son frecuentes y cuál es la distribución de las variaciones epigenéticas (epivariaciones) en el genoma humano. Además, el equipo ha combinado la información obtenida con datos de expresión génica, lo que ha permitido identificar cómo afectan las epivariaciones a la actividad de los genes.
Tras analizar la metilación del genoma en más de 23 000 personas, los investigadores han detectado 4452 epivariaciones en los cromosomas no sexuales. Este resultado implica que las epivariaciones son un suceso frecuente en el genoma humano. Dentro de los cambios epigenéticos identificados se incluyen 384 localizados en regiones reguladoras de genes relacionados con enfermedades humanas que podrían influir negativamente en su expresión. De hecho, a partir de los datos de expresión, los investigadores han estimado que muchas de las epivariaciones identificadas están relacionadas con cambios de expresión fuera de lo habitual.
No obstante, al igual que ocurre con los cambios en la secuencia del ADN, no todas las epivariaciones tienen un efecto negativo. Por ejemplo, la segunda epivariación más común, presente en aproximadamente 1 de cada 325 personas, es una hipermetilación del promotor del gen FRA10AC1 producida por una expansión CGG que se considera una variante benigna. De hecho, los investigadores señalan que las epivariaciones que pueden causar enfermedades, como por ejemplo, una hipermetilación en el gen BRCA1, son muy poco frecuentes.
A partir de estudios con gemelos, el equipo también ha analizado algunas de las causas y mecanismos por los que se producen las epivariaciones. Los gemelos idénticos, tienen la misma composición genética de origen de forma que es posible detectar si un cambio concreto se ha producido tras la formación de los dos embriones. En este caso, los investigadores han podido estimar que dos tercios de las epivariaciones se producen como consecuencia de cambios en la secuencia que afectan a elementos reguladores (y por lo tanto probablemente son hereditarios) y un tercio se produce por cambios somáticos.
El estudio proporciona un catálogo de cambios epigenéticos poco frecuentes en el genoma humano que podría representar una herramienta de interés para el diagnóstico en algunas ocasiones en las que la secuenciación del genoma de un paciente no ha obtenido resultados definitivos. “En una era en la que la secuenciación del genoma está siendo aplicada a millones de personas, nuestros resultados muestran que el estudio de la variación epigenética pueden proporcionar perspectivas de la función del genoma”, concluyen los autores.
Artículo original: Garg P, et al. A Survey of Rare Epigenetic Variation in 23,116 Human Genomes Identifies Disease-Relevant Epivariations and CGG Expansions. Am J Hum Gen. 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.08.019
Fuente: Mount Sinai study shows widespread epigenetic defects in the human genome. https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-09/tmsh-mss090920.php
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