Amparo Tolosa, Genética Médica News

Investigadores de la Universidad de Basilea acaban de identificar una mutación poco común en el gen EPO que lleva al desarrollo de eritrocitosis hereditaria, condición caracterizada por el aumento de eritrocitos o glóbulos rojos en la sangre.

En un reciente estudio, publicado en el New England Journal of Medicine, los investigadores describen cómo el análisis del genoma de diversos miembros de una familia con eritrocitosis hereditaria autosómica dominante permitió relacionar una mutación en el gen EPO con la enfermedad.

El primer paso del equipo fue analizar los genes ya conocidos que intervienen en la enfermedad. La eritrocitosis  hereditaria primaria con niveles bajos de eritropoyetina en sangre se produce debido a mutaciones en el receptor de la eritropoyetina (EPOR), en SH2B3 o JAK2, mientras que en los casos que cursan con niveles altos de eritropoyetina se producen principalmente debido a mutaciones en genes relacionados con la percepción del oxígeno. Sin embargo, ninguno de ellos presentaba mutaciones que pudieran causar la enfermedad en la familia estudiada.

Con el fin de identificar al gen responsable, el siguiente paso de los investigadores fue llevar a cabo un análisis de ligamiento que permitió acotar la región del genoma que cosegregaba con la enfermedad, en la que debía localizarse su causa genética. A continuación, el equipo secuenció los 215 genes que se encontraban en la región. Mediante este método se encontró una mutación en el gen EPO que se transmitía con la eritrocitosis: estaba presente en los miembros de la familia afectados y ausente en los miembros de la familia no afectados y los más de 130.000 exomas y genomas obtenidos de bases de datos.

Estudios previos ya habían relacionado la presencia de ciertas variantes en el gen EPO con la eritrocitosis. Sin embargo, todavía no se había evaluado en profundidad su relevancia para la enfermedad. EPO codifica para la proteína eritropoyetina, que aumenta la producción de eritrocitos en la médula ósea, por lo que su función está relacionada directamente con el fenotipo observado en la familia estudiada.

La mutación identificada por los investigadores es una deleción de un nucleótido que lleva a un cambio de pauta de lectura en el ARN mensajero de EPO. Este cambio rompe el péptido señal de la eritropoyetina y lleva a una proteína incompleta que no funciona correctamente. Así, lo esperado ante una mutación que lleva a falta de proteína funcional sería encontrar que los portadores de la mutación no tenían eritropoyetina funcional en sangre.  Sin embargo, el equipo observó que la mayoría de los afectados de la familia tenían niveles aumentados de eritropoyetina en sangre.

Intrigados, los investigadores crearon una línea celular en la que introdujeron  la mutación identificada mediante CRISPR y analizaron el ARN mensajero derivado de EPO. De este modo detectaron que la mutación responsable de la eritrocitosis no sólo produce un cambio de pauta de lectura en el mensajero principal del gen sino que también lo hace en un segundo ARN mensajero que de forma habitual no produce proteína. En este caso, la mutación tiene como efecto modificar el segundo ARN mensajero, que se genera de un promotor alternativo, y llevar a la producción de un péptido funcional.

De este modo una mutación que trunca el transcrito principal del gen EPO e impide la producción de proteína a partir de éste, también altera un transcrito no codificante y lo convierte en uno que produce eritropoyetina en exceso y lleva al desarrollo de la enfermedad. “El mecanismo es intrigante,” señala Radek Skoda, profesor en el Departamento de Biomedicina de la Universidad de Basilea y director del trabajo.” La mutación reprograma el producto génico para que gane una nueva función y sea utilizado de forma incorrecta para sobreproducir EPO.”

Los resultados del trabajo ofrecen una nueva causa de eritrocitosis hereditaria que deberá ser tenida en cuenta en el contexto clínico. Además, el estudio representa un buen ejemplo de casos en los que una mutación puede llevar a diferentes efectos cuando existen múltiples transcritos para un mismo gen.

Investigación original: Zmajkovic J, et al. A Gain-of-Function Mutation in EPO in Familial Erythrocytosis. N Engl J Med. 2018 Mar 8;378(10):924-930. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1709064

Fuente: Inherited mutation leads to overproduction of EPO. https://www.unibas.ch/en/News-Events/News/Uni-Research/Inherited-mutation-leads-to-overproduction-of-EPO.html